心脏移植的未来

心脏移植的未来

Jon Kobashigawa

简介

自1967年第一次人-人心脏移植手术以来，心脏移植领域取得了不可否认的进步。转化医学的进步为心脏移植领域带来了巨大的潜力。由于心脏移植仍然是终末期心力衰竭的首选治疗方法，本章概述了心脏移植领域最有前途的创新，包括免疫抑制和诱导耐受的进展。 还将肯定最近在预防心力衰竭方面取得的进展，以及机械循环支持装置作为目标治疗的兴起，这可能会减少供应短缺期间供体心脏的需求。

获得宽容：移植的圣杯，以及如何实现移植

如先前在Chap中所强调的那样。当代免疫抑制在维持现代心脏移植成功中起着至关重要的作用。不幸的是，终身免疫抑制不仅可以预防排斥反应，还可以降低后续不良预后的风险。长期治疗还会导致毒性，特别是肾毒性，以及感染和恶性肿瘤的风险增加。

虽然过去二十年来免疫抑制方面取得了进展，但长期生存率的提高已经趋于稳定[1]。通过针对造成长期死亡的机制，更有可能实现心脏移植后存活的未来改善。这包括心脏同种异体移植血管病变，其基本上是慢性排斥的一种形式，并且可以通过理论诱导耐受性有效地靶向。此外，完全耐受将减少免疫抑制的需要，从而减少恶性肿瘤相关的并发症。为了获得获得性宽容的圣杯，人们必须了解慢性排斥背后的机制，并利用新的策略来消除它们; 这个领域正在进行大量的工作。

操纵T细胞和B细胞机制

虽然传统的免疫抑制方法和之前尝试用ATG等药物诱导耐受的尝试已经针对导致T细胞活化的途径[2]，但最近的研究主要集中在调节性T细胞（T-regs）的作用[3]。在胸腺中，在转录因子Foxp3的控制下发展的天然存在的CD25 + CD4 + T-regs在动物和人体实体器官移植模型的背景下抑制对外来抗原的免疫应答[3]。此外，现有的药物制剂证明减少排斥反应也会增加T-reg频率[4]。因此，这些同种异体抗原诱导的T-reg细胞能够预防急性和慢性移植物排斥。有趣的是，虽然这些T-regs可以通过同种异体抗原预处理诱导[5,6]，同种异体移植物作为供体同种异体抗原来源的存在对维持无反应状态至关重要[7]。产生和维持这些特异性同种异体抗原反应性T-regs的能力理论上可以在未来诱导耐受，防止排斥，同时保持免疫抑制。

虽然B细胞在排斥反应的发病机制中更多地被认为是抗体分泌细胞，但它们也可作为与T细胞相互作用的抗体呈递细胞[8]，导致抗体介导的排斥反应，并表达适应性免疫的补体受体。受到调节[9]。与前面提到的调节性T细胞通路相似，最近才发现B细胞的免疫调节作用;事实上，有一些证据表明，与耐药的人肾移植受者相比，它们的数量增加了对于接受免疫抑制的稳定受体[10,11]，它们在三级淋巴组织中的存在甚至可以调节免疫反应[12]。临床前模型证明B调节细胞（B-regs）协同增加T-regs的数量[13]，并分泌抗炎细胞因子IL-10 [14]。在人类中，与其他外周血B细胞亚群相比，B细胞亚群CD19 + CD24hiCD38hi在响应CD40刺激时分泌最高量的IL-10 [14]。然而，与T-regs一样，B-regs在可能诱导耐受中的作用仍有待完全确定;如何随后利用这些发现来维持耐受性还有待观察。

实现嵌合状态的策略

嵌合体，定义为存在两种同种异体细胞系，其能够对供体抗原具有特异性耐受性，同时保留对抗感染和预防恶性肿瘤的能力，仍然是最终目标。近年来，研究人员试图通过移植供体骨髓来建立中枢耐受性。一项涉及六名人类肾移植患者的研究，包括环磷酰胺，ATG和胸腺照射等非骨髓清除治疗，骨髓移植已被证实可诱导耐受性不需要免疫抑制。然而，所有这种方法的报道都导致移植后数月内混合嵌合体的丢失[15]，可能是由于炎症反应[16]。

Leventhal等人的一种新方法[17]，使用生物工程动员细胞产品富集造血干细胞和致耐受性移植物促进细胞结合非清髓性调节，被用于最近的研究涉及19个肾脏同种异体移植受者与高度错配的捐赠者。到目前为止，19名患者中的12名已经有效地断绝了免疫抑制，具有完整的移植物和维持稳定的混合嵌合状态。

将来，在心脏移植的常规临床实践中，可以实现跨HLA屏障诱导稳定混合嵌合体的早期成功。目前正在路易斯维尔大学[18]进行一项题为“骨髓移植以诱导心脏移植受体耐受性”的新临床试验，结果令人期待。进一步的耐受诱导研究将取决于两个不同方面：进一步研究耐受机制，以及进一步研究以增加安全性并扩大使用增强干细胞移植的初始研究的适用性。

免疫抑制的新方向

新型免疫抑制剂

鉴于在不久的将来不太可能实现诱导耐受，仍然需要使用免疫抑制药物和免疫监测。因此，在保持功效的同时最小化免疫抑制和免疫抑制相关并发症仍然是移植后管理的目标。

在过去的几十年中，新的药物被添加到移植后的临床实践中。从更强大和特异性的免疫抑制剂的开发，特别是对致敏患者有益（见第6章），以及心脏移植物血管病变的新疗法（见第10章和第12章），免疫学科学的进步似乎是关键扩大心脏移植在治疗终末期心脏病方面的成功。

T细胞介导的急性细胞排斥仍然是移植后的常见问题。抗原识别后的持续T细胞应答需要通过辅助T细胞表面分子递送共刺激信号。这种共刺激途径的一个例子是CD28-B7。已经在动物模型中证明了对CD28的抑制，因此导致T细胞增殖减少和同种异体移植物存活延长。这种高度特异性的免疫抑制机制也可以抵消其他免疫抑制剂中出现的不良副作用.Belatacept是一种人源化融合蛋白，CD28的同源物，可与B7分子结合并抑制其与真正CD28的相互作用。目前，在肾移植中使用Belatacept进行了3期试验; 2期试验表明，当与MMF，巴利昔单抗和类固醇联合使用时，它可以安全地避免CNIs并取得良好效果[19,20]。

Eculizumab是一种针对末端补体蛋白C5的人源化单克隆抗体，也正在心脏移植受者的试验性试验中进行研究。通过抑制C5的裂解，它可以防止膜攻击复合物的形成[21]。在具有高水平供体特异性同种抗体的致敏肾移植受者中，围手术期依库珠单抗给药与早期AMR的发生率显着降低相关[22];希望这一发现将转化为心脏移植受者。

其他正在评估的新药包括用于维持治疗的药物（抗蛋白激酶C [23]，抗Janus激酶-3 [24]，B淋巴细胞刺激剂[25]和新型CNIs）。

免疫抑制的个性化医学

如10章节所述。维持最佳免疫抑制剂水平对抑制排斥反应至关重要，同时避免感染。目前，治疗药物监测，临床评估，心内膜心肌活检，超声心动图和T细胞免疫测定被用作药物戒断期间排斥监测的主要工具。

然而，药物遗传多态性可能有可能预测某些免疫抑制剂的未来不良事件，更具体地说，是不同免疫抑制剂的个体剂量。例如，某些单核苷酸多态性（SNP），如CYP3AP1假基因中发现的那些，是强烈的与肝CYP3A5活性相关，在非洲裔美国人中更为常见。随后的研究表明，CYP3AP1基因型是决定他克莫司剂量需求的主要因素[26]; 最近一项关于他克莫司的药物遗传学分析，其中包括一大批非洲裔美国肾移植后患者，结果显示，尽管每日剂量增加60％，但非洲裔美国人的中位数仍低于中位数。此外，CYP3A5 * 3变体与谷物减少有关[27]。

然而，遗传变异并不能完全解释波谷的变异性; 临床因素和其他合并症也起作用[27]。这些药物遗传学机制的进一步阐述可能导致基于遗传谱分析的靶向剂量。希望进一步阐述这些药物遗传学机制[28，29]，可以开发使用基因型和相关临床变量的剂量方程，代替基于体重的剂量。这些方程式也可以为移植医师提供更加个性化的患者免疫抑制目标（而不是目前建议的“范围”）。

排斥监测和结果预测的基因组学

器官移植接受者的主要关注点始终是防止排斥。虽然目前通过多种方式实现这一目标，包括监测血清免疫抑制剂水平，临床评估，超声心动图，组织心内膜心肌活检仍然是金标准。不幸的是，正如Chap中强调的那样。活组织检查是一种具有潜在并发症的侵入性过程，病理学家的不一致率仍然很高。基因组医学是一门使用个体基因组信息来指导临床护理的学科，它提供了一种替代的非侵入性途径来监测移植受者的排斥反应。通过对特定DNA，RNA和蛋白质靶标的分析，基因组学提供了一种个性化的器官排斥监测方法。最吸引人的是大多数基因组测试可以以实验室测试的形式进行，无需侵入性程序或住院治疗。

基因表达谱

虽然深入Chap12，使用Allomap测试进行基因表达谱分析仍然是FDA批准的唯一非侵入性检测方法，在临床试验中，对于高于2月以上的稳定，低风险患者的排斥反应监测并不逊于肌内膜活检移植后数月虽然阴性预测值极高，达到99％（即预测不需要活组织检查的静息患者），阳性预测值仍然低至7％。进一步的回顾性队列研究随后证明了Allomap评分变异性与随后死亡风险之间的关联[30,31]。

供体衍生的无细胞DNA

供体来源的无细胞DNA（dd-cfDNA）是目前正在研究的一种新方式。像Allomap一样，它是一种无创血液测试; 它利用了供体基因组与受体基因组相比独立且独特的事实，并且可以在受体的血清中检测供体DNA的组分[32]。移植中dd-cfDNA测试背后的基本原理依赖于拒绝导致供体移植细胞受损的事实，导致DNA片段从供体器官细胞释放到外周。这些dd-cfDNA片段可以被检测和定量，并随着时间的推移进行评估，以与临床器官功能相关联[33]。

dd-cfDNA检测的概念最初是在实体器官移植中性别不匹配的供体-受体对中开创的，其中男性供体和女性受体; 使用Y染色体的SRY基因标记作为靶标，以检测受体外周的dd-cfDNA [34,35]。继此之后，肝脏/肾脏/胰腺移植受者开创了一种不仅限于性别不匹配受者的更普遍的方法;而不是性别特异性DNA标记，而是将凋亡供体白细胞释放的DNA片段用作DNA靶标，评估供体特异性HLA DR基因[36]。在移植后1年，在32％的受体中鉴定出供体特异性HLA-DR基因。然而，在供体HLA-DR的存在与排斥发作的发生率之间未发现相关性。

供体特异性HLA-DR的分析虽然可用于强化dd-cfDNA可在受体中发现的概念，但过于特异，并且需要针对每个供体 - 受体对开发特定的测定。因此，Snyder等人开创了一种更广泛的方法，其中来自心脏移植供体和受体的DNA以全基因组方式进行测序[33]。通过基因型分析，对受体无浆细胞DNA进行洗涤，以获得接受者基因组中不存在的单核苷酸多态性（SNP）的供体特异性等位基因。随后计算与每个样品中的无总细胞DNA相比的dd-cdDNA的分数浓度。纵向收集这些血浆样品，并与病理学家评估的伴随心内膜心肌活检样品进行比较，以评估移植后第一年的排斥反应。

基于这些分析，确定了1.7％的dd-cfDNA值可用作产生83％真阳性率和16％排斥假阳性率的阈值。此外，低于1％的dd-cfDNA浓度似乎表明健康心脏移植受者的“正常”值。在经历显着排斥事件的患者中，dd-cfDNA的浓度在临床和组织病理学排斥反应之前上升 - 但是一旦治疗急性排斥反应，dd-cfDNA水平降低至排斥前发现的基线值。De Vlaminick等人在一项前瞻性65项患者研究中重复了这些结果。在心脏移植受者[37]和Grskovic等人的63名患者研究中[38]; 在后一项研究中，还注意到如果dd-cfDNA在排斥治疗后没有下降超过两倍，则持续性低度排斥的发生率更高，表明治疗不足。

有趣的是，dd-cfDNA也被证明可用于检测移植受者的某些类型的感染。在患有巨细胞病毒（CMV）感染的肺移植患者中，dd-cfDNA水平已被用于区分感染与排斥反应[39]。在这项研究中，dd-cfDNA水平能够在无排斥反应与中度至重度排斥反应之间进行区分。值得注意的是，患有CMV感染的患者显示dd-cfDNA水平升高，但没有达到排斥反应患者的程度。将来，这种应用可能具有评估临床恶化患者的潜力，其中必须快速诊断排斥反应和感染。

总的来说，这些数据支持dd-cfDNA可能是器官健康的有用生物标志物的想法，理论上它将优于Allomap，因为它具有高阳性预测值，能够在移植后2个月使用（与Allomap不同），及其对抗体介导的排斥反应更有用的潜在能力。需要进行更大规模的多中心研究以进一步验证dd-cfDNA监测的使用。然而，这种类型的供体和受体的SNP基因组平行测序是昂贵的，并且需要在移植后数年内维持供体DNA样品（只要接受者存活）。简单地说，一种快速且更经济的方法最近开发了使用允许在短时间内检测dd-cfDNA的测定组合[40];在Beck等人的这项研究中，他们只使用已经研究过的SNP，因为它们的次要等位基因频率和频率大于40％。使用Hardy-Weinberg原理，在每个等位基因的约25％的情况下，在供体和受体中均发现具有40％至50％的次要等位基因频率的SNP是纯合的。基于此，计算具有不同等位基因的供体和受体的概率为约12.5％。因此，为了鉴定至少3个SNP，必须冲洗具有上述次要等位基因频率的不少于30-35个不同的SNP;如果未选择SNP，这将需要比需要分析的3000个SNP少得多的资源。

评估MicroRNA

使用微小RNA（miRNA）作为排斥的生物标志物代表了应用于移植的基因组医学领域的另一个令人兴奋的近期发展。miRNA是一类短RNA序列，其作为转录后调节因子，与信使RNA（mRNA）结合，导致mRNA翻译的降解或沉默。虽然只有1000个miRNA（检测到更多），但是大约有30,000个mRNA，因此一个单独的miRNA可以调节许多mRNA的表达并且对基因表达具有广泛的影响。关于排斥反应的检测，microRNA涉及B细胞和T细胞分化和功能的调节，T细胞受体信号传导，Toll样受体信号传导，细胞因子产生，T-调节细胞功能和抗原呈递。是最感兴趣的[41]。这些miRNA可以稳定形式存在于血浆中，并在细胞更新期间脱落-这使得它们可能非常适用于外周血检测以检测排斥。虽然miRNA用于检测排斥的研究最初始于移植物内miRNA，但鉴于病理学家的不一致和需要更明确的活检诊断，移植中基因组应用的最终目标是避免侵入性活组织检查程序。因此，较新的miRNA研究还研究了外周miRNA的潜力，同时考虑到对精确的非侵入性排斥检测方法的需求。

在急性排斥期间miRNAs差异表达的概念由Sui等人开创，他将活检样本与急性排斥反应与20个移植物内miRNA的表达联系起来。他们在肾移植患者中证实，这些miRNA以特定模式差异表达，其中8种上调，12种下调[42]。尽管9的样本量很小（3个具有排斥反应，6个对照组），但该研究证实了将器官特异性特征或miRNA表达模式定义为排斥标记的概念。Anglicheau等人的进一步验证队列研究[43]。肾移植受者人数较多（试验人群中33-7人，其中3人有排斥反应，4人健康，26人在验证队列中），表明miR-142-的miRNAs

5p，miR-155和miR-223预测活检证实的急性排斥反应，敏感性和特异性大于90％。很明显，miR-155编码在基因B细胞整合簇（bic）的外显子中，并且B-细胞和T细胞受体激活以及Toll样受体激活导致双表达增加，表明这些过程在急性排斥反应中的作用[44]。

Van Huyen等人于2014年发表了第一项将这一概念转化为外周miRNA的研究。该研究表明循环miRNA的血浆水平可用作检测排斥反应的生物标志物[45]。在这项研究中，评估了14种感兴趣的miRNA，其中4种与内皮激活相关，3种心肌细胞重塑，7种与炎症相关;所评估的miRNA的选择基于先前已知涉及移植物排斥，心血管发病机制，内皮损伤/活化，血管炎症，免疫信号传导途径和T细胞活化的那些。从60名心脏移植受者中收集组织和血浆样本，其中30名患有急性排斥反应，其中30名患者匹配对照（接受者和供体年龄匹配，冷缺血时间，从移植到第一次活检的时间，免疫抑制）。每个患者都有伴随组织活检用于组织病理学评估以及移植物内和外周miRNA分析。在评估的14种miRNA中，7种在移植物内活组织检查中高度差异表达，4种在外周高度差异表达，具有强烈的统计学意义。具体而言，与正常相比，排斥患者的血清中miR-31，miR-92a和miR-155的血清水平显着更高，并且miR-10a的水平显着更低。另外一组53名患者（31名患有排斥反应，22名健康患者）进一步验证了这4种miRNA识别排斥反应与非排斥反应样本的能力;至关重要的是，随后对细胞排斥反应与抗体介导排斥反应（AMR）的亚组分析显示，这4种miRNA继续区分正常和任何一种排斥反应。此外，4种循环miRNA在排斥的情况下差异表达，无论排斥是早期（移植后<1年）还是晚期（移植后>1年）排斥。

虽然大多数评估移植物内或外周miRNA的研究都集中在它们区分排斥反应的能力上，但也进行了其他工作，将miRNA与移植后其他阴性后遗症如CAV的发展联系起来。由Singh等人研究的52名患者（30名患有CAV，22名没有）[46]。评估了已知与内皮激活/损伤相关的五种不同miRNA的水平，并将其与血管造影时CAV的存在相关联; 在多变量分析中发现两种miRNA，即miR-126-5p和miR-92a-3p，能够区分CAV患者与未患CAV患者。

当然，这些研究证实，移植物内和外周循环miRNA都具有作为排斥的可行生物标志物的潜力。使用这种方式已经高精度地检测了急性细胞和抗体介导的排斥，以及急性和慢性排斥形式。这种基因组医学途径提供了令人兴奋的潜力，因为它们可能有助于减少或最终取代侵入性心内膜心肌活检以筛选移植物排斥。

分子信使RNA的评估

鉴于目前病理学家内部病原体的不一致，分子RNA的评估与microRNA的评估非常相似，旨在确定一种确定的分子特征或表达的排斥模式。此外，对于传统的组织病理学标准，存在许多“边缘”或模糊的情况。为了解决这个问题，Halloran等人[47]使用来自肾移植活组织检查和加拿大基因组研究的数据，使用mRNA微阵列为ACR和AMR创建了新的疾病分类。这项工作的前提是ACR分类经常含糊不清，肾移植AMR常常是C4d阴性，并且已经被传统标准大大低估了。微阵列的使用有助于确定由急性肾损伤诱导的mRNA转录物，其与功能降低相关。例如，内皮相关mRNA转录物的表达在受伤和患病的肾脏中增加，其中几个在AMR中增加。基于每个活检选择mRNA转录物的表达值，开发了AMR评分.AMR评分与AMR微循环病变的存在和DSA的检测相关，并且在C4d阳性和C4d阴性AMR中均高。 AMR评分还预测Cox回归分析中未来的移植物丢失优于传统的AMR诊断。

在心脏移植领域，迄今为止对用于区分排斥的mRNA的研究有限。值得注意的是，Tible等人最近的一项研究[48]。证明磷酸化70 S6激酶和磷酸化S6核糖体蛋白的生物标志物在AMR心脏活组织检查中升高。这些标志物的表达与微循环炎症和供体特异性抗体（DSA）相关。重要的是，一项由Halloran等人领导的300项活检国际多中心研究。（INTERHEART研究）目前正在进行将移植物内mRNA与活组织检查和临床结果相关联[49]。基于初步结果，反映T细胞和巨噬细胞浸润的转录物组的表达和γ-干扰素效应彼此强烈相关并且与表示组织/心肌损伤的转录物相关。这种分子表型与Quilty，微循环病变和LVEF降低显着相关，但与排斥反应的组织学诊断无关。此外，在多变量分析中，LVEF与γ-干扰素诱导转录物，移植后时间，缺血性损伤和临床指示的活检相关，但不与排斥反应的诊断相关。这些结果表明，目前用于诊断排斥的ISHLT系统不反映分子表型。在心内膜心肌活检中并且缺乏临床相关性，并且必须重新考虑对Quilty病变的解释。因此，希望本研究的进一步结果将有助于在心脏移植中建立ACR和AMR的分子分类，以改进当前的诊断系统。

再生医学

干细胞疗法

供体心脏短缺的核心是面对需要移植的终末期心力衰竭患病率增加而对供体心脏的高需求。因此，可以使患病的心脏再生并恢复功能的疗法将成为该领域的灵丹妙药。在过去的二十年中，对受伤的心脏和心脏再生的可能性进行了深入研究，与发育生物学，干细胞和生物材料领域相交叉。长期以来人们一直认为心脏组织不能再生，不像某些神经组织的类型，有一些最近的证据表明成人心脏存在至少缓慢，有限的可塑性[50,51]。最终目标是再生或创造新的心肌，其电气和机械整合到心脏中，因此起到未受伤的心肌的作用。干细胞生物学领域特别令人感兴趣，并且是近年来已经取得最大进步的领域。

干细胞治疗的一个关键问题是各种细胞类型的相关性如果移植可能导致心血管细胞的产生。事实上，细胞治疗的机制仍然知之甚少。从最初的研究来看，似乎骨髓单个核细胞（BMCs）可能是一种可行的治疗选择[52-54]，因为它们似乎能够在植入后转分化为心肌细胞并因此改善心脏功能。然而，进一步的研究已经通过血管生成和左心室重塑阐明了一种更为间接的机制，涉及下游旁分泌[55]。骨骼肌干细胞或成肌细胞也已经过试验，虽然有一些益处，但是对于由非整合的骨骼肌细胞引起的心律失常事件存在安全问题[56]。进一步的干细胞来源包括心脏祖细胞（CPC）[57]，胚胎干细胞[58]或诱导多能干细胞[59,60];这些每次点击费用可能是最有希望的。在临床前动物模型中，已经证明将CPCs注射到梗塞的心脏组织中可以改善组织活力和心室功能[61,62]。最近，从经皮心内膜心肌活检右心室样本生长的心脏来源细胞，其将心脏来源的干细胞特性与间充质干细胞混合，在动物模型中也显示出有希望的治疗益处[61-63]。据推测，这些CPC作为“作用模型”，因为它们刺激内源性再生并改善组织对缺血性应激的抵抗[63]。不幸的是，干细胞移植后的长期细胞植入率仍然很低[64]，并且从这些疗法中观察到的益处可能是由于下游旁分泌效应而不是从移植细胞直接再生组织。

在人类中已经进行了两项关于心源性干细胞的I期研究。CADUCEUS（心源性自体干细胞逆转心室功能障碍）试验发现，心肌梗死后冠状动脉内输注自体CDC能够安全地减小梗死面积[65]。SCIPIO试验（缺血性心肌病患者的心脏干细胞输注）也证实了这一点[66]，以及与对照相比，CDC治疗的缺血性心肌病患者的LVEF改善。当然，这些第一阶段的结果值得进一步调查，目前正在计划进行。总的来说，虽然再生医学领域既有趣又有前途，但改善机制目前还不完全清楚。

器官工程

组织工程领域应用生物工程原理，目的是为缺失或缺失的组织和器官建立生物替代物。然后将生物人工组织用作患病器官上的“贴片”，同时移植生物人工器官以替换失败的器官（或代替缺失的器官）。传统上，考虑到心肌作为具有特定结构和生理规格的收缩组织的复杂性质，可行心脏的工程被认为是不可行的。然而，近年来取得了很大进展。

关于患病心脏的心脏组织贴片，已经探索了许多新方法。在大鼠模型中，将新生大鼠心肌细胞培养在聚（N-异丙基丙烯酰胺）接枝的聚苯乙烯培养皿上，并在20℃温度下作为方形细胞片分离。通过诱导疏水/亲水表面开关将这些片层叠在一起以制造更厚的可收缩片，最终实现1厘米厚的工程化组织层。将这些细胞片移植到梗塞的大鼠心脏后，心脏功能得到显着改善，并且成功植入[67]。关于人体试验，一项在细胞片中使用自体骨骼肌成肌细胞的小型日本临床试验证明了一名患有扩张型心肌病的患者的成功治疗[68]。随着干细胞技术的进步，现在更多的研究集中在人类心脏组织工程而不是动物模型[69];现在认为，心肌细胞，内皮细胞和间充质细胞如成纤维细胞的同时三次培养是工程化心脏组织与宿主心肌的存活和整合所必需的[70]。然而，尽管最近有所改进，但仍然存在设计单片组织的固有局限性;在缺乏复杂的血管网络以满足工作心脏的高代谢需求的情况下，具有功能厚度的工程组织仍然具有挑战性。

也许最令人兴奋的概念是整个器官工程; Taylor等人的早期研究[71,72]。开创了一种方法，通过该方法，整个死亡的供体大鼠，猪或人的心脏通过去污剂灌注脱细胞，同时仍然在整个细胞外基质中保留细胞血管网络。该支架可以用容器中的功能性自体内皮细胞以及肌肉空间的自体心脏祖细胞来进行。在干细胞移植后的短短8天内，工程化的心脏可以再次收缩; 事实上，小动物模型显示工程化的整个心脏可以收缩（达到成人泵功能的2％）和药物反应[73]。虽然还有很长的路要走，但它最终可能是整个器官工程，为捐献者心脏短缺提供了明确的答案。

移植的未来：移植可能根本不需要移植？

解决供体心脏短缺的理想方法是解决方案，其中需要移植的患者少得多。因此，心力衰竭和治疗机制知识的进步以及机械循环支持的进展（如第1,2和17章详述）与心脏移植的未来密不可分。药物的这些进展涉及伊伐布雷定和沙曲巴库/缬沙坦的新药，这似乎可以大大改善NYHA II-IV级队列的预后[74,75];关于机械循环支持的进展，来自INTERMACS登记处的数据表明，连续流动的LVAD越来越多地被用作目标治疗，近一半的植入物现在也是如此[76]。LVAD技术的持续改进可能最终导致LVAD成为心脏移植的可行替代方案。最后，虽然人工心脏现在已经普遍使用，并且可能是未来的长期解决方案，但它还没有提供相当的生活质量和心脏移植的生存。