浅谈原发性醛固酮增多症的规范化诊疗

由于我科在肾上腺疾病的诊疗走在全国前列，前段时间收到中华泌尿外科杂志的约稿。因此，本人长期参与原醛症的临床诊疗和研究工作，就”从外科角度谈原发性醛固酮增多症的规范化诊疗“为题主笔撰写述评一篇，不久便会刊发。在此先简单将内容贡献给需要的泌尿同道及患者朋友们阅读和了解，敬请指正。

原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism, 简称原醛症）是指肾上腺皮质分泌过量醛固酮激素，导致机体潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性被抑制。该病的典型临床表现是高血压和低血钾，而实际上仅30%合并低血钾^[1]。在欧美国家，肾上腺源性高血压疾病是内分泌外科医师的专业范畴。缘于中国泌尿外科的历史沿革，我国泌尿外科医生长期承担着原醛外科诊治的主要角色。近年来，越来越多的泌尿外科同道也开始关注原醛症的外科诊疗，国内一些大型医疗中心逐渐在开展原醛症诊疗规范的培训班与学术会议。然而，原醛症的诊疗过程相对复杂，如果缺乏系统学习与培训，泌尿外科医生在诊疗过程中极易出现误诊、漏诊等一系列临床问题。对此，我们应清醒地认识到原醛症在外科诊疗过程中的不足。本文就我国当前原醛症的外科诊疗现状进行分析，对诊疗过程中的关键问题进行阐述，为推动我国原醛症的规范化诊疗提供帮助。

一、原醛症并不罕见

高血压是当今世界各国的主要流行病之一，而我国≥18岁成人高血压患病率为23.2%，患病人数达2.45亿^[2]。在过去几十年中，原醛症的患病率一直被低估。据报道，原醛症在继发性高血压中约占65.6%，约占高血压总人群的10%。其患病率也随高血压程度加重而升高，比如在顽固性高血压中原醛症的比例高达17%~20%^[3]。如此庞大的患病人群，必定有大量的患者被漏诊或误诊。较之原发性高血压，原醛症对高血压靶器官的危害更甚。在同等血压水平的重度高血压中，相比于年龄和性别因素，醛固酮水平是与心脑血管疾病发病率和病死率联系更密切的因素^[4,5]。该病患病率之高、危害之大，足以说明早期诊疗、规范诊疗的重要性。

二、如何规范筛查

在临床上，泌尿外科医生接诊到的疑似患者常表现为高血压合并肾上腺意外瘤，以致于部分医生误以为肾上腺意外瘤就是原醛症的唯一筛查指征。实则不然，《中国原醛症诊断治疗的专家共识》及欧洲内分泌协会原醛症诊疗指南推荐对以下人群应进行原醛症筛查：①持续性血压>160/100 mmHg、难治性高血压(联合使用3种降压药物，其中包括利尿剂, 血压>140 / 90 mmHg; 联合使用 4 种及以上降压药物,血压<140 / 90 mmHg)；②高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症；③高血压合并肾上腺意外瘤；④早发性高血压家族史或早发(<40 岁) 脑血管意外家族史的高血压患者；⑤原醛症患者中存在高血压的一级亲属；⑥高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停^[6-7]。可以看出，实际上大部分筛查工作可能由心内科和内分泌科医生来完成，这就是原醛症的外科诊疗强调多学科紧密协作的重要原因之一。

1981年，Hiramatsu等首次采用血浆醛固酮肾素活性比值(aldosterone to renin ratio，简称ARR)作为原醛症筛查指标^[8]，如今ARR已成为世界各地区诊疗指南推荐的首选筛查指标。那么，在筛查过程中我们还要避免一些误区。第一，肾素-血管紧张素-醛固酮激素轴易受到诸多因素的干扰，比如采血时间、体位、年龄、低钾状态及口服药物（螺内酯、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙离子拮抗剂类等）等，筛查前调整相关药物及内环境可提高筛查的准确性^[9]。当然，上述情况可能影响筛查准确性，主要还是造成结果的假阴性，极少导致假阳性^[10]。第二，ARR的结果要谨慎解读。各医院的检测方法、肾素活性及醛固酮激素的计量单位可能各不相同，务必统一单位后再计算。ARR指标检测既经济又方便，准确性也得到学术界的一致认可，但其缺点在于目前国内外尚缺乏统一的切点值，应避免生搬硬套国外研究数据来做结果判读。另外，ARR计算的是比值，因而受到分母权重的影响，对于低肾素性高血压的筛查结果更要予以注意。研究显示，低肾素性高血压的醛固酮水平呈现双峰形态，有的患者可能只是原发性高血压合并低肾素水平，而部分患者可能属于原醛症^[11]。

三、诊疗需多学科团队协作

在原醛症的外科诊疗中，内科医生扮演了不可或缺的角色。在规范原醛症的外科诊疗进程中，首要任务便是建立多学科协作团队，与内科医生紧密合作，而且这种合作应该贯穿原醛症的筛查、确诊、功能诊断、治疗及随诊整个过程。如前所述，筛查工作离不开内科科室的协作，确诊试验也是外科医生难以胜任的工作。在一些医院，一旦医生遇到ARR筛查阳性的疑似症患者，CT提示肾上腺占位性病变，则直接推荐泌尿外科行手术治疗。事实上，这样的转诊容易造成误诊，甚至导致不必要的手术，必须引起泌尿外科医生的高度重视^[12]。ARR筛查结果阳性不能代表就是原醛症，必须选择一种或几种确诊试验进一步明确诊断。指南推荐主要有4种常规确诊试验，包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验及卡托普利试验。研究结果表明，4种确诊试验的准确性无显著差异^[7]。对于自发性低血钾患者，血浆肾素活性低于正常低限、醛固酮水平>20 ng/dl (550 pmol/L)，则没有必要做确诊试验^[7]。确诊试验的程序相对复杂、专业性强，具有一定风险，通常由内分泌科医生完成。

四、肾上腺静脉采血势在必行

肾上腺静脉采血（Adrenal Venus Sampling，AVS）是利用导管穿刺静脉，选择性插入肾上腺静脉后采集血样，检测血样本中激素指标用于鉴别原发性醛固酮增多的病因。欧洲内分泌指南及中国原醛症诊疗的专家共识均推荐AVS作为原醛症功能分型诊断的金标准^[7]。尽管如此，AVS技术在国内国际上却没有普遍性地开展。究其原因，一方面，可能与部分地区医务人员的滞后观念有关，认为该技术难度高、风险高、结果解读困难，抑或没有必要；另一方面，直至现在，国内乃至国际上还没有AVS标准化的操作指南^[13]。

在没有开展AVS前，大多数泌尿外科医生根据CT影像学证据来决策。肾上腺CT优势在于能够发现解剖变异、排除恶性病变，固然非常重要，但也存在局限性。人群中的肾上腺无功能腺瘤或结节的发病率随年龄增长而逐年升高，醛固酮激素可能由腺瘤以外增生的微小结节或产醛固酮的细胞簇分泌，这些微小病变在影像学上根本无法辨别。因而CT定位醛固酮瘤的准确性也会随年龄增长而降低，难以避免误切非优势侧肾上腺^[14]。也有部分患者因无法知晓优势侧，错失手术治愈高血压的机会。《内科学年鉴杂志》发表的一项荟萃分析结果显示，37.8%原醛症患者的影像学证据（CT/MRI）与AVS结论不一致，其中14.6% AVS提示双侧肾上腺病变而CT/MRI提示单侧病变，另外19.1% AVS提示单侧肾上腺病变而CT/MRI提示双侧病变或无病变，其余3.9% AVS提示单侧肾上腺病变而CT/MRI提示对侧病变^[15]。由此可见，AVS是推行原醛症规范化诊疗的最关键的一步。

AVS主要目的在于鉴别原醛症的病因，不是诊断也非治疗，而且具有一定侵入性,价格偏贵，因此，患者的选择把控显得尤为重要^[13]。首先，患者必须符合原醛症的生化诊断标准。原醛症主要分为5种类型：醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺皮质增生、糖皮质激素可抑制性原发性醛固酮增多症及分泌醛固酮的肾上腺皮质癌。其中，醛固酮瘤与特发性醛固酮增多症最为常见，而二者的治疗原则却截然不同：醛固酮瘤优先选择单侧手术切除，特发性醛固酮增多症则建议终生口服醛固酮受体阻断剂。AVS可以鉴别单侧肾上腺醛固酮瘤与双侧皮质增生，从而选择适合手术治疗的患者。指南推荐，对于影像学提示单侧腺瘤、症状典型的年轻（<40岁）原醛症患者可不做AVS^[7]。对于拒绝手术、因手术风险过高而不适合手术,以及影像学怀疑肾上腺恶性肿瘤的部分原醛症患者，也可不考虑行AVS。再者，醛固酮瘤绝大多数为良性肿瘤，药物治疗能够控制病情，AVS假阳性的后果比假阴性要严重的多，所以不宜设置较低的诊断临界值。

五、家族性醛固酮增多症不容忽视

肿瘤诊疗已经进入精准医学时代，高通量基因测序揭示了众多肿瘤疾病的致病相关基因。研究表明，原醛症存在明确的体细胞基因突变，常见基因包括ATP1A、 ATP2B3、 CACNA1D、CACNA1H、CTNNB1、 PRKACA等，上述基因突变引起细胞膜离子通道和钠-钾泵功能异常，细胞内钙离子浓度升高，导致醛固酮分泌显著升高^[16]。据报道，在欧美国家，醛固酮瘤的KCNJ5基因体细胞突变率为50%~60%，亚洲国家醛固酮瘤的KCNJ5突变率高达65%~80%^[17-18]。当患者合并CYP11B1/ CYP11B2嵌合基因（I型）、CLCN2（II型）、KCNJ5（III型）、CACNA1H（IV型）等基因的胚系突变，则表现为相应类型醛固酮增多症的家族遗传^[10]。就原醛症而言，体细胞突变基因检测的意义尚不清楚，值得注意的是胚系突变基因的筛查具有重要临床价值。但是，推荐所有原醛症患者进行胚系突变基因检测既不现实、也没有必要。

家族性醛固酮增多症患者常表现出一定的临床特点，如发病年龄小或具有高血压家族史。因而，指南建议具有高血压家族史的年轻患者或50岁前出现高血压卒中的原醛症患者进行基因检测，以此排除家族性醛固酮增多症^[7]。一方面，筛查相关家族系能早发现、早诊断、早治疗，有效提高此类患者的预后；另一方面，家族系的筛查与原醛症的诊疗策略密切相关，明确为I型或III型家族性醛固酮增多症就无需再行AVS^[13]。I型家族遗传性醛固酮增多症可通过小剂量糖皮质激素控制病情，而III型家族性醛固酮增多症往往对药物治疗反应差，应行双侧肾上腺切除^[7]。

六、合理选择治疗方式

醛固酮瘤与特发性醛固酮增多症的治疗原则截然不同，前者选择手术，后者则只能长期药物治疗。总体而言，较之于长期药物治疗，合理选择的手术治疗对患者生活质量的改善更明显^[19]。腹腔镜微创手术已成为处理醛固酮瘤的一线选择，具有创伤小、出血少、恢复快、住院时间短等优点^[20]。研究显示，几乎所有AVS明确单侧原醛症的患者均能通过手术获益，血钾几乎均能纠正，而约50%高血压得到治愈，50%血压显著改善^[7]。 ARR比值一般会在肾上腺切除术后逐渐下降，然而术后持续高血压的归因却较为复杂。术后持续低血钾或术后低肾素合并高醛固酮水平被认为是功能诊断错误的证据。在症状典型的年轻患者中影像学与AVS结果趋于一致的概率高，因而单侧腺瘤、症状典型、<40岁患者可直接手术；≥40岁的原醛症患者不在少数，此类患者应先行AVS明确功能优势侧。进行临床决策时，多种因素有助于评估醛固酮瘤的可能性及其手术获益。研究表明，醛固酮的预测因素包括低钾血症、高醛固酮、年龄<50岁，而术后持续高血压的预测因素包括年龄、降压药物数量、高血压病程、肥胖及血管重塑^[21]。因此，对于低血钾合并难以控制的、近期出现高血压的原醛患者，肾上腺切除术后高血压治愈可能性是比较高的。

口服醛固酮受体拮抗剂是特发性醛固酮增多症的首选治疗。安体舒通是第一代醛固酮受体拮抗剂，属于非选择性受体拮抗剂，亦可作用于雄激素受体和孕酮受体。当治疗剂量超过每天50mg时，可能引起男性乳腺发育、性功能下降及性欲减退，女性月经不调等。第二代选择性醛固酮受体拮抗剂以依普利酮为代表，引起选择性拮抗而不良反应小，但该药物在国内没有上市。对于部分不适宜手术或拒绝手术的醛固酮瘤患者，口服药物也是一种有效治疗。

总之，对于我国泌尿外科医生而言，原发性醛固酮增多症的外科诊疗过程较为复杂，规范化诊疗的原则贯穿了原醛症的筛查、确诊、功能诊断和治疗等各环节，推行中国原醛症的规范化外科诊疗任重而道远。我们首先要认清现状的不足，借力多学科团队的紧密协作，逐步克服重重困难、各个击破，逐步提高我国原醛症的诊疗水平。