双胎输血综合征的病理生理学探讨

晏菱 蒋小青

摘要：

双胎输血综合征（TTTS）是由双胎之间的交通支血管吻合后输血造成的。在单绒毛膜双胎（MC）的胎盘中，血管吻合普遍存在，而TTTS发生率只有15%。虽然在体内体外不能识别吻合的血管，但是TTTS胎盘存在很典型的单向动-静脉（A-V）吻合，缺乏双向动-动脉，静-静脉（A-A，V-V）吻合。超声多普勒检测到A-A能降低TTTS发生率，改善胎儿生存率。选择性胎儿镜下激光治疗是一种常用治疗手段，绒毛膜板中非典型A-V吻合使我们逐步认识到持续性TTTS，TTTS复发的危险性。简单的volaemia不能解释各种表型特征及其血液学变化，不能解释受血儿高血压，供血儿心脏舒张期可逆性无血流充盈。供血儿肾脏的肾素-血管紧张素（RAS）处于高水平状态，受血儿RAS处于低水平状态。但是受血儿的肾素水平却上升，这可能是由于内皮素水平上升的后负荷引起。虽然研究仅限于人类的治疗经验，缺乏合适的实验模型，但进一步的胎盘，血管的病理生理学研究不仅能为改良现有治疗手段提供依据，而且能对进一步的试验，例如：遗传缺陷基因检测，药理学干预指明方向。

介绍：

在过去的20年中，对TTTS的认识（主要是在疾病的表型特征和临床治疗方面）有了很大进步。然而TTTS的很多病理生理学基础还不明了。根据TTTS的超声检查特征，它被划分为Ⅰ－Ⅳ级，与疾病预后相关(Quintero et al., 2003)．虽然Quintero等的诊断分级标准已经被广泛采用，但它只能大概预计较轻病例胎儿围产期的预后，对严重病例的预计往往与实际情况相反(Taylor et al., 2002a; Duncombe et al., 2003; Tan et al., 2004b)。这样就把Ⅰ－Ⅳ级分为两个层次：早期，Ⅰ－Ⅱ级，只有羊水量的改变（Ⅰ：羊水过多／过少，Ⅱ：加上供血儿无尿）．晚期：Ⅲ－Ⅳ级，有心血管的改变．（Ⅲ：多普勒超声显示供血，儿受血儿心血管有异常改变．Ⅳ：水肿）。其中Ⅲ－Ⅳ级预后很差(Fisk and Taylor, 2001; Duncombe et al., 2003; Dickinson and Evans, 2004).。这个分级体系提示我们20-30%的早期病理可被简单的治疗，如：排羊水法，羊膜造口术所逆转(Taylor et al., 2002; Duncombe et al., 2003)。目前普遍认同一个观点：激光消融术和随机脐带栓塞对晚期TTTS有肯定的疗效。另外，Ⅴ级意味着双胎之一的死亡，这时候整个疾病过程也结束了。这个分级体系引起了我们对TTTS病理生理学的思考：心血管的变化是在羊水不平衡前就产生的吗？子宫胎盘功能不全是否更易导致晚期TTTS？能不能根据第Ⅲ级的供血儿，受血儿超声结果来判断二者的预后有无差别？有充分的理由认为这些问题的答案是肯定，但我们仍需要进行常规的调查，实验来证实。

激光治疗和排羊水是最主要的治疗手段，可以使胎儿生存率达到50-70%(Hecher et al., 1999; Dickinson and Evans, 2000; Mari et al., 2001; Quintero et al., 2003)。有些问题一直受到人们的关注：不可逆胚胎流失，激光治疗的逆转效果及其长远效果，内窥镜下激光消融术在很严重的病例中有疗效。这些问题都证明了胎盘血管吻合在TTTS中起着关键作用。我们还关注不管哪种治疗手段下存活胎儿神经系统的缺陷问题，通过预防早产、产前的保健来预防胎儿脑损伤。这些是今后治疗的方向(Haverkamp et al., 2001; Mari et al., 2001; Banek et al., 2003)。

最近的随机实验显示2/3的妊娠中至少有一个胎儿死亡或脑损伤(Fisk and Galea, 2004)，通过这个实验，我们清楚了最佳的治疗方案。同时，一个新的疑问产生了：如果胎盘血管吻合是主要的致病因子，为什么针对此的激光消融术常常达不到预期效果？当然，有些胎儿在开始治疗的时候就已经有了损伤，有一部分是因为治疗时机太晚。另外疗效还受到激光技术和实际操作的限制。但我仍要思索TTTS的发生发展机制。最新研究表明TTTS发生过程很复杂，并非由单一的胎盘血管发育异常所致的不平衡输血引起，而可能由胎盘血管的异常构筑，子宫胎盘功能障碍，胎盘血管反应性的改变和胎儿血管作用、体液因素的不适应性表达之间的动相互态作用造成。

一、TTTS胎盘血管吻合基础

在过去20年中的大量研究工作形成了一经典认识：胎盘深层血管吻合，同时缺乏代偿性胎盘浅层血管吻合，不平衡输血，引起了TTTS的发生。胎盘血管构筑和TTTS表现症状间存在不确定，不唯一的关系。

1. 胚胎学

Schatz认为TTTS由两胎之间A-V吻合的不平衡输血引起(Schatz, 1900)，这个学说流传了一个多世纪。对MC胎盘血管吻合的胎儿学进展却知之甚少。其中一个障碍就是缺乏合适的动物学模型来进行血管吻合进展的纵行评估。另一个障碍是缺乏早期MC胎盘组织样本，所以到现在还不能进行横断面研究。鉴于此，Sebire(Sebire et al., 2001)就假设TTTS是一个进行性的过程，在胎盘、胎儿相适应，胎儿血管形成时双向A-V吻合不对称减少了。在MC胎盘形成过程中，放射状生长的血管最初是相互交叠的，胚胎的毛细绒毛在第五周形成，大部分都有正常的A-V吻合，但偶尔也回发生两胎之间的A-V错配，这样就形成了双胎A-V吻合。如果绒毛生长同时进行而且机会均等，在每个方向就可能有相同数量的血管吻合；如果一个胚胎先于另一个发育，那他就占有更大的空间，尽管如此，其形成A-V吻合的数量是一致的。但是，如果绒毛膜绒毛在生长过程中退化，其中的A-V吻合也随之消失，整个血管吻合的平衡模式就会被打破，这种情况可能是TTTS的起因(Sebire et al., 2001)。

虽然这仅是一个假说，但它可以解释为什么在孕早期不会出现TTTS的典型表现(Sebire et al., 2001)。首先，相对中孕期来说，早孕期仍处于大量血管构筑时期。二、早孕期胎盘对于胎儿来说足够大，足以补偿不平衡的输血。三、中孕期受血儿绒毛膜血管生长扩张，使绒毛间隙比早孕期下降了三倍(Boyd, 1984)。四、妊娠过程中胎儿血液的胶体渗透压、粘滞度上升了(Sebire et al., 2004)。五、胎儿肾脏第12周时功能不全，这时胎儿皮肤仍向羊水中渗透大量体(Cartlidge and Rutter, 1992; Welch et al., 1994)

2. 相关解剖学

血管吻合学说很难解释不平衡输血。早期体内实验通过例如红细胞、双哌雄酯、微粒对比造影剂等标记物证实了MC有物质从其中一个胎儿流向另一个胎儿(Fisk et al., 1990; Denbow et al., 2000b)。体外灌注实验证实了大部分MC胎盘都有血管吻合(Machin et al., 1985; Bajoria et al., 1995; Machin et al., 1996;Denbow et al., 2000b)。因此，MC胎盘双胎间的输血很常见。但这种血管吻合特点却很难解释为什么只有其中的15%发生TTTS。

胎座间血管吻合有三种形式：动脉-动脉吻合（AAA）；静脉-脉吻合（VVA）；动脉-静脉吻合（AVA）。AAA和VVA是胎盘浅层血管吻合，血液是双向流动的。而深层的AVA由于两端静压差，血液单向流动。在人体其他部位没有其他类似的现象。

早期胎盘灌注试验表明TTTS胎盘吻合血管支总数和每一种类型都少于正常胎盘(Bajoria et al., 1995)。TTTS胎盘深部血管吻合支多于浅部。他们猜测，正是由于血管解剖学上的吻合异常导致了血液动力学的不平衡。AVA会造成不平衡输血，而胎盘浅层血管允许血液双向流动，具有保护作用。这被对69例胎盘的研究所证实(Machin et al., 1996)。临床上最坏的结局就是只有AVA，缺乏AAA和VVA。Denbow等(Denbow et al., 2000)从82例MC胎盘中发现其中96%有AVA，70%同时存在AAA。缺乏AAA的胎盘中有78%发生TTTS，这现象肯定了AAA的保护作用。这也是为什么富有AAA的MC不发生TTTS的原因(Umur et al., 2003)。但是研究人员还没有找到AVA数量和TTTS发生情况之间的具体关系是什么。这可能是因为被一些因素，例如吻合血管的直径所干扰。计算机模拟实验表明，单向AVA造成了进行性，不可逆性胎儿发育与晚期妊娠、胎儿胎盘生长之间的不一致，随着AVA时间进程，血液动力学也可能发生了变化(Umur et al., 2001a)。

体内胎儿镜观察到至少有一个AVA是TTTS的先决解剖条件(Diehl et al., 2001; Bermudez et al., 2002b)。MC胎盘AVA使血液从供血儿流向受血儿(Diehl et al., 2001)。胎儿镜下观察到的AVA数量比体外发现的要多，这是因为：一、胎儿镜更容易识别较小AVA；二、被研究的都是TTTS胎盘。没有进行出生后病理生理学检查是内窥镜下激光治疗的不足。为此，De Paepe(De Paepe et al., 2004)研究了10例曾做过激光治疗的分娩后的胎盘，他发现每个胎盘平均少了两个AVA。而且，通过对绒毛膜板中不易发觉的深层微小AVA的血管构建vascular casting (Wee et al., 2004a) 或血管造影术(Lewi et al., 2004)观察，发现胎盘血管构筑比原来更混乱。

3. 相关生理学

胎盘深层存在不平衡输血的AVA，同时缺乏浅层血管吻合TTTS发生的机制。Talber等(Talbert et al., 1996)建立了MC胎盘单位的动力学模型。模型包括相关动力学，在只有AVA存在的情况下用尿量、羊水量、胶体渗透压来评价该模型。当同时存在相反方向的AVA时，TTTS的症状会减轻。Umur等(Umur et al., 2001a)证明单向AVA输血将造成进行性，不可逆性孕晚期胎儿发育不平衡。如果有保护性AAA、相反方向的AVA、少量VVA时，胎盘中的AVA也会造成胎儿的不平衡发育，虽然此时并不发生TTTS。这个现象说明在AVA的动脉与AAA的动脉管径一致时AAA动脉阻力显著小于前者。因此其血流量高于AVA这就很好的解释了为什么AAA比相反方向的AVA更具有保护作用——反方向的AVA只能在一定程度上代偿AVA的不平衡，而AAA能更大程度上代偿。

产前彩色多普勒超声能检查出大约85%的AAA，在体外研究中发现TTTS胎盘AAA出现频率低于正常胎盘(Taylor et al., 2000b)。AAA在第12周胎盘绒毛动脉血管中，能被彩色多普勒超声探测到。AAA的两条动脉波形相冲突，这样就形成了特异性的AAA波。如果在产前超声检查中发现TTTS胎盘中有AAA，那么它危险性比没有AAA的TTTS胎盘少。胎盘中AAA存在时TTTS发生率为15%。缺乏AAA时发生率为61%（优势比 8.6）(Taylor et al., 2000)。尽管如此，有25-30%的胎盘在AAA存在情况下仍然发生TTTS(Denbow et al., 2000; Diehl et al.,2001)。总的说来，AAA的存在能使胎儿生存率上升(Taylor et al., 2000a)。从105例TTTS的研究中发现，功能性AAA预示着更好的预后（OR=501，CI=1.6 15.9），高两倍的胎儿生存率（OR=19.3 、95% ，CI=2.7、138）(Tan et al., 2004)。AAA的保护作用被一例胎盘的AAA栓塞后发生了TTTS的病例所证明(Tan et al., 2004)。虽然AAA栓塞的机会很少，但有报道说在胎盘AAA栓塞后即发生急性TTTS(Nikkels et al.,2002)，由此，AAA对AVA的代偿作用可见一斑。目前，AAA栓塞的原因还不明确，有可能是局部的循环压力或血栓形成遗传倾向(Mercuri et al., 2001)。Bermudez等(2002a)声称胎儿镜能通过辨认对流血流来分辨AAA。他们说两胎儿血液界面是血液动力学达到平衡的界面。我们认为这在生理学上是行不通的。首先，AAA的吻合面积很小(<1cm),不能反映出动脉血的不协调。在界面附近，可以看到来自其中一胎儿的暗红色血液和来自另一胎儿的鲜红色血液，这就是说后者动脉系统中有富含氧的静脉血。Taylor等(Taylor et al., 2004)认为实际上这个现象反映了用激光阻塞AVA中的静脉血管会造成AAA假象。他们通过计算机模拟实验证明，如果受血儿的回流静脉被激光消融栓塞，脐动脉就会插入胎盘母面绒毛小叶，形成双向血流。因此，经过两个绒毛小叶的假性AAA比真正的AAA血管阻力大。根据Taylor的理论，激光闭塞吻合血管动脉和静脉后，这种暗红色/鲜红色血液的界面就会消失。我们观察了30例曾经激光治疗的病例，事实的确如此。

在严重TTTS的后期(Quintero Stage IV)，AAA的存在反而使妊娠结局更糟糕(Tan et al., 2004)。这与早年的研究(Bajoria et al., 1999b)一致：当双胎之一的胎儿死亡的时候，存活儿可能通过AAA迅速向死胎输血，短时间内大量失血使幸存儿突然死亡或受到脑损伤(Fusi et al., 1991; Tanawattanacharoen et al.,2001)。一个疑问产生了：是否应该行胎儿镜下激光闭塞AAA？一方面，如果不栓塞AAA，一个胎儿宫内死亡，会对另一个胎儿的生存和健康造成威胁。另一方面，当AVA不完全闭塞时阻塞AAA会终断它的血液代偿，使TTTS恶化(Wee et al., 2004)。幸运的是，这样的情况很少见，在Tanet(Tan et al., 2004)的大量研究病例中只占2%。

AAA的代偿效能有很大波动，这恰好能解释为什么排羊水法治愈率在15%和83%之间浮动(van Gemert et al., 2001)。在Dikson等(Dickinson and Evans, 2004; Taylor et al., 2002)

的队列研究中21%的TTTS被完全治愈，羊水量保持正常。但其他病例的病程进展如何无法预计，不同临床分级的胎儿死亡率可能都是相同的。排羊水治疗法的疗效可能不与诊断分级而是与血管构筑的关联更大。这个观点被Tanet(Tan

et al., 2004)的研究所证明：有AAA存在的Ⅲ级TTTS围产儿，胎儿的生存率为83%，78%；无AAA存在的Ⅰ级TTTS围产儿，胎儿的生存率只有63%，54%。

AVA血流速度较大，大概一小时几毫升，以避免血栓的形成。然而，如果AVA代偿TTTS的能力不足或没有TTTS的胎盘中只有一个AVA，那么这种输血速率不太可能使受血儿循环血液增加几倍。量化吻合血管的血流有助于我们理解妊娠的多变性：为何一部分TTTS能自愈，一部分晚期妊娠的TTTS会进行性恶化。学者们试图用多种方法来评估吻合血管的血流，虽然他们对此了解得还不多，但他们已经弄清楚了输血的重要规律。

有意思的是，血管管径的适度扩张和血流速度的增加相比，单向血流对前者更敏感。这就是说，随着孕龄的增长吻合血管管径的变化是其代偿能力大小的关键。因为超声很难直接观察到AVA，所以难以计算血流速度。Nakata等(2004)试图用一种不确定的，侵入性羊膜内多普勒超声技术来衡量AVA血流。他们得到的流速是25ml/min，这个结果在生物学上是不可能的。因为这种输血速度会造成20周的胎儿在3分钟内大量失血。这种衡量方法的不可靠可能是因为它不能通过胎儿镜识别所有的AAA(De Paepe et al., 2004)。Denbow等(2004)通过体外胎盘灌注实验获得了更可靠的流速——孕28周时为0.003 ml/min或60ml/day。

4对宫内激光治疗的认识

选择性激光治疗的经验对我们了解吻合血管的病理生理学意义有很大帮助。过去的非选择性激光治疗已经被废弃不用，因为它会阻断所有的血管，包括吻合和没有吻合的血管，使绒毛小叶丧失正常的功能，进一步引起了胎儿（特别是供血儿）的流失。大部分学者(Hecher et al., 1999; Quintero et al., 2003; Fisk et al., 2004; Senat et al., 2004)认为选择性激光治疗仅阻塞了AVA，这样使胎儿流失率下降，而且至少使晚期病例的胎儿生存率上升，脑损伤减少。当前的随机化实验证实激光治疗能改善围产儿的生存率（76%或56%），减少新生儿的脑损伤（6%或14%）(Senat et al., 2004) 。从过去的激光治疗经验中，我们得知阻塞双胎之间的血管吻合可以治愈TTTS，使受血儿的无尿症、AEDF消失；供血儿心房收缩期恢复正向血流、水肿消退。这些都表明了治疗后胎儿的心功能有所恢复(Zikulnig et al., 1999)。但是如果供血儿的胎盘血管处于持续的高阻力状态，激光治疗也不能改善胎儿发育不平衡。这种高阻力状态可能是由于激光消融术造成胎盘功能不足，形成了医源性的孤立小胎盘引起(van Gemert et al., 1998)。

虽然激光治疗的经验使我们很明确血管吻合是TTTS的病因，但在随机实验中，1/3激光治疗过的病例里只有两个健康围产儿(Fisk and Galea, 2004)。如此低的治愈率说明激光治疗受到很多限制：激光技术本身的限制、与治疗技术的限制，例如：供血儿胎盘功能不全、胎盘过度拉伸对羊膜完整性和宫颈的影响。根据以往的经验，人们发现一些表面上治愈的病例还可能发生TTTS，并且TTTS会持续存在(Robyr et al., 2004; Wee et al., 2004)。现在的证据表明造成上述现象的原因可能是由于胎儿镜辨别AVA有困难。复发TTTS的可能原因有两个：1.血管阻塞不完全；2.血管吻合的再通。另外，我们从用胎盘模型中发现仅有一半的双胎共用绒毛小叶有典型的AVA。，因为超过一半的MC胎盘的AVA位于绒毛板深层，在检查中不能被发现(Wee et al., 2004a)。选择性激光治疗的优势在于在进行栓塞靶AVA之前，先对绒毛板进行仔细的检查。即使所有的胎儿镜可见的AVA被栓塞，只要有不能被胎儿镜或其他传统检查发现的深层存在，激光治疗就会失败(Wee et al., 2004a)。虽然管径小的不典型AVA血流流速也非常小，但它的长期存在也会造成血液动力学的显著改变。血管造影术被用来检查激光治疗后胎盘中还有无残存血管吻合(Lewi et al., 2004)，奇怪的是这样并不能阻止TTTS的复发。

二、TTTS 的血液血液循环机制

1、双胎间体液流动机制

受血儿血容量过多引起多尿；供血儿血容量不足，少尿。最终导致了双胎羊水的不平衡(Rosen et al., 1990)。受血儿中心血容量、血压的上升被认为与ANP 的释放和多尿症有关。与此一致的是受血儿的静脉血液和羊水中ANP的浓度上升(Bajoria et al., 2001)。血液中ANP浓度上升会抑制ADH的释放，加剧了受血儿的多尿症(Bajoria

et al., 2004)。另一方面，供血儿绒毛小叶低灌注导致其肾小管受损，肾功能退化，其中髓质和近邻髓质的肾小管最先萎缩(DePaepe et al., 2003)。最后，胎儿肾小管发育不全，为其成年后发生肾衰竭埋下了伏笔。大脑钠肽（BNP）与心房钠肽（ANP）的结构一致，但其作用不同，例如在对羊水的调节上有不同作用。BNP与无TTTS妊娠的羊水量的调节无关，BNP调节体液的机制还不明了(Bajoria et al., 2003)。

Umber等(2001b)的计算机模拟试验显示，利用排羊水法减轻宫内压力不仅能改善子宫血液循环，还增加了孕母对胎儿的体液灌注。这样就增加了供血儿的血容量，升高了其血压，使供血儿的排尿量，吞咽羊水的量都上升。尿渗透压高于羊水，能降低羊水渗透压，促进羊膜内的液体交换。如果完全是供血儿持续性向受血儿输血，将使供血儿的尿量和血容量下降，同时受血儿羊膜腔压力上升，减少了孕母向胎儿的输血。羊膜造口术在单纯的排羊水法起作用时有效。作者认为羊膜造口术不必排羊水法的疗效更佳，在模型中行羊膜造口术后不能改善TTTS证实了这一观点(van den Wijngaard et al., 2004)。最近的羊膜造口术随机对照试验也得到了相似的结论(Moise et al., 2005)。缺乏可靠的吻合血管血流定量法就很难确定模拟的可信度。也就是说排羊水法增加的供血儿血容量可能被供血儿动脉压升高引起的胎儿间净输血量的上升所抵消。

2、胎儿血液动力学

胎儿心血管的变化不能完全由羊水量的不平衡来解释。实际上，与TTTS胎儿内分泌相关的血液动力学失衡可能是疾病发生的一个环节，而不是疾病的结局。并且这种失衡对胎儿的影响预示了其成年后的心血管方面的疾病(Gardiner et al., 2003)。胎儿间液体的交换除了胎盘血管结构、循环机制有关以外，还与胎儿基因表达相关。羊水中游离mRNA来自于胎儿，这给我们提供了了解胎儿病理生理进展的机会(Larrabee et al., 2005)。目前，受血儿 体液标本显示，Water Channel，aquaporin1高表达（20倍）。

受血儿血容量过多使其心脏超负荷。所有受血儿都表现出不同程度的心室肌肥大和扩张，心功能下降。供血儿心肌功能出生前出生后都没有改变（没有先天性心脏病）(Zosmer et al., 1994; Fesslova et al., 1998; Simpson et al., 1998; Karatza et al., 2002; Mahieu-Caputo et al., 2003)。心脏缺陷在多普勒超声检查中有特殊表现，包括静脉“α”波的消失和逆转、脐静脉搏动性血流、三尖瓣返流征、水肿。受血儿后负荷增大使其前负荷增大，是Mchieu-caputo等(2003)提出的受血儿心脏病理学基础假说。用Bernouilli 的计算公式计算房室瓣回流（VAR），得到的结论是所有受血儿（n=10）都有高血压(Holen and Simonsen, 1979)。非侵入性测量方法只能测到房室瓣回流，这样会低估了胎儿高血压的发生率。但是有或没有VAR的受血儿在出生后都能确诊是否患有高血压(Mahieu-Caputo et al., 2003)。

现在还不清楚到底是什么原因使胎儿血压升高，外周血管阻力增大。其中一个可能的因素是强效的血管收缩剂——内皮素1（ET-1），它在子宫内、严重TTTS病例的分娩后受血儿体内，特别是已经发生水肿的受血儿体内浓度上升(Bajoria et al., 1999a)。众所周知，成人慢性心衰使ET-1水平升高。除ET-1外，还可能有其他的血管活性物质在起作用，包括使血管扩张的物质——氧化亚氮，前列腺环素(McCarthy et al., 1994; Poston et al., 1995)。

受血儿、供血儿的胎盘血管功能如何？我们也很不清楚。造成胎儿血管高阻力的主要因素——胎儿胎盘血管床的血管紧张，被内分泌或旁分泌激素调控。这些激素包括血管紧张素Ⅱ、前列腺素利尿肽、内皮素和氧化亚氮。一些证据表明胎盘血管阻力升高时严重TTTS供血儿脐动脉在心舒张期无血流（EDF）(Giles et al., 1990)。血管阻力升高的原因是滋养层被破坏(Giles et al., 1993)或与在单胎妊娠、双绒毛膜双胎的IUGR妊娠中观察到的相似的胎盘血管收缩(Sebire, 2003)。选择性栓塞Ⅲ-Ⅳ级TTTS受血儿脐动脉后，供血儿异常EDF现象消失。它说明上述多普勒超声观察到的胎儿胎盘血管收缩是TTTS胎盘血管功能障碍的表现，而不是与IUGR相关的供血儿胎盘结构变化的表现(Taylor et al., 2002b)。因此，在临床上受血儿是进行选择性脐带栓塞得首选对象。供血儿的发育在受血儿脐带栓塞后得到改善。若栓塞供血儿脐带，那么受血儿患神经系统后遗症、心功能不全的机率更大。激光治疗和脐带栓塞后一异常的EDF现象消失，说明除了胎盘血管阻力，双胎间的联系也会影响脐带动脉超声波形。在其他类型的胎盘中没有发现这一现象(Rizzo et al., 1994)。因此，有IUGR或TTTS的MC双胎比单卵或双卵双胎的潜在危险性更高(Vanderheyden et al., 2005)。

TTTS胎儿胎盘血管生理学上的紊乱预示着胎儿宫内心血管的变化进程。幸存供血儿在儿童时期动脉顺应性下降。动脉顺应性的降低增高了受累血管的阻力，使心脏负荷增大，还可能引起动脉血管壁结构的永久性改变。根据大量实例，激光治疗虽然会暂时引起血管生理学的紊乱，但它能扭转大部分供血儿血管的异常功能(Gardiner et al., 2003)。

3、肾素-血管紧张素系统（RAS）

最近的研究表明，RAS的作用是TTTS的关键因素，它能解答先前TTTS病理学上的疑惑。把病例分成两组，用免疫组织化学和原位杂交技术显示出供血儿肾脏肾素水平上升，受血儿肾素水平下降(Kilby et al., 2001; Mahieu-Caputo et al., 2001)。供血儿血管紧张素肽原酶和其转录产物的高表达是慢性肾血流低灌注造成的。肾脏低灌注最初是供血儿对低血容量的适应性改变。肾脏低灌注使供血儿分泌更多肾素，血管紧张素水平也跟着上升(Bajoria et al., 2004)。然而血管紧张素Ⅱ的升高会进一步降低肾脏和胎盘的灌注，使胎儿胎盘血管收缩得更厉害。胎儿胎盘血管的进一步收缩造成胎儿少尿，羊水过少，最终加剧胎儿发育的不平衡。与供血儿相反，受血儿因为血容量过大，肾素水平下降(Kilby et al., 2001; Mahieu-Caputo et al., 2001)。在研究中，20个受血儿中只有一个受血儿的近球细胞分泌了肾素(Mahieu-Caputo et al., 2001)。

Mahieu等质疑是不是RAS的激活促成了疾病的进展。受血儿尸解后发现其血管小球、动脉的损伤与红细胞增多症、高血压所致的微血管病变相似(Mahieu-Caputo

et al., 2001)。他们认为矛盾的是受血儿肾脏肥大充血、出血梗死的变化更象是其肾脏RAS过度活跃造成的，而不是受血儿RAS受到了抑制(Mahieu-Caputo et al., 2003)

。所以，他们猜测其原因可能是供血儿RAS产生的大量活性物质经胎盘流入受血儿体内(Mahieu-Caputo et al., 2001)。最近的病案报告(Mahieu-Caputo et al., 2005)说供血儿和受血儿血浆中的肾素、醛固酮激素都升高了，这个现象与以上假设一致。然而，吻合血管的交通血流不能完全解释受血儿受到的RAS的影响，因为供血儿每分钟输给受血儿的血液只是供血儿的很少一部分。另外，鉴于血管紧张素Ⅱ的半衰期相当短（﹤2min），RAS激素由吻合血管输入受血儿体内的假设不能解释受血儿后负荷增大的血液动力学表现。RAS在身体其他地方也能发挥作用，这可能是RAS对受血儿产生影响的基础。

虽然治疗技术的进步大大改善了TTTS的结局，但他们不想在胎儿RAS作用机制方面进行更多更深的研究，因为这个研究受到很多限制：胎儿血液标本所含信息量很少；严重病例在早期就进行了激光治疗和选择性脐带栓塞，不容易采集到严重病例胎儿出生后的胎血。但是这方面的研究是非常有意义的，不仅仅有利于了解各个胎儿的血管调节，还有利于了解其成年后心血管疾病的来由。然而，在这个基础上开发治疗TTTS的药物还具有很大挑战性。因为RAS被抑制后，胎儿会发生严重的相反方向的反应(Cox et al., 2003)，难以决定选择性介入病例生理学相悖双胎中的哪一个更合适。