阿来替尼--肺癌ALK通路的新选择

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是NSCLC治疗的重要靶点，其在NSCLC的发生率为3%～7%，坊间称为“钻石突变”，东西方人群发生率没有显著差异，中国肺腺癌患者的发生率为5.1%。这部分患者的治疗预后更差，对化疗的客观缓解率（ORR）只有25%。12年的时间内，ALK阳性NSCLC的治疗，从第一代发展到第三代，患者有了更多更好的治疗选择。

1.第一代ALK-TKI----克唑替尼

第一代ALK抑制剂克唑替尼，除了c-MET之外，对ALK和ROS这两种蛋白激酶也有抑制作用。Ⅲ期临床研究证实，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的疗效明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月，ORR显著提高，分别为74%和45%。然而在经过不到1年的治疗之后，患者出现了进展，常见ALK耐药突变被陆续被发现。

另一方面，非小细胞肺癌常出现脑转移，约15～35%的患者在诊断时就存在中枢神经系统（CNS）转移，并且许多患者是多发性脑转移。研究发现，克唑替尼在血脑屏障的透过率低，无法达到有效浓度。克唑替尼对脑转移控制和预防不足，超过40%患者出现脑转移。

2.第二代ALK-TKI-----阿来替尼

阿来替尼专为ALK通路设计，且IC50更低，抑瘤能力更强。与克唑替尼相比，阿来替尼对ALK激酶抑制效力更强。高选择性，更加专一，实现深度缓解。

阿来替尼与克唑替尼进行头对头比较的研究结果显示，阿来替尼的中位无进展生存（PFS）达到空前的34.8个月，较克唑替尼的10.9个月有显著的延长，显著降低疾病进展风险达57%。同时阿来替尼的客观缓解率达82.9%，且有效患者肿瘤缓解深度更深，肿瘤缓解深度＞50%的患者比例高达75.0%，而克唑替尼仅为50.3%。更好的结合性和专一性，除了疗效的提升，还带来了安全持久的耐受性，阿来替尼的3～5级不良事件更低，且更少患者因不良事件调整剂量。

而且药物可以有效入脑，降低脑转移发生和进展风险。ALEX研究显示，阿来替尼至CNS进展时间显著长于克唑替尼，阿来替尼显著降低CNS进展风险达84%。无论患者在基线时是否伴有CNS转移，阿来替尼组12个月累计CNS进展率仅为9.4%，而克唑替尼组为41.4%。

3.ALK阳性NSCLC，未来一线治疗该如何抉择

基于ALEX研究结果，阿来替尼一线治疗34.8个月的PFS已经远远超过一线克唑替尼+二线塞瑞替尼，尽管ALEX研究OS的数据尚未公布，但我们看到了阿来替尼巨大的PFS获益，30个月时的OS率达到70%，这都预示着阿来替尼可能会有更好的长生存。

同时国内外各大权威指南均已将阿来替尼作为晚期ALK阳性NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐，其中美国NCCN指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南2019》均将阿来替尼作为一线治疗优选推荐。对于ALK阳性的患者，一线治疗使用疗效更佳的药物，带来更长的PFS获益，才是最佳的选择。