与疼痛有关的P2X受体

嘌呤与嘧啶受体(receptors for purines and pyrimidines，P受体)分为P1和P2受体两大类。P1受体又称为腺苷受体，属于G-蛋白偶联型受体；P2受体分为P2X和P2Y受体两大类，其中P2X受体为配体门控性离子通道型受体，P2Y受体为G．蛋白偶联型受体。国际药理联合组织(Intemational Union of Pharmacology，IUPHAR)规定任何被核苷酸激活的离子通道型和G-蛋白偶联型受体的亚型均分别命名为P2Xn和P2Yn受体。三磷酸腺苷(ATP)通过P2X和P2Y受体产生作用。P2受体是一类与细胞外核苷酸（如ATP、ADP等）相结合的细胞膜受体,这类受体分列为配体门控离子通道受体P2X和G蛋白耦联受体P2Y两大家族,其中P2X受体分为7个亚型（P2X1-7）。P2X1、P2X2最初是由大鼠嗜铬细胞及输精管中克隆得来,在随后的研究中,人们通过筛选组织文库、PCR等方法成功克隆了人类P2X受体。该受体是以ATP为配体的离子门控通道,Na＋、K＋、Ca2＋等可以从中渗透。P2X受体同源性为26%~47%,其结构上类似钾内向整流通道和表皮钠离子通道。

在背根神经节(DRG)、三叉神经节和结状神经节均克隆出P2X3受体亚单位，在DGR和三叉神经节中还发现有P2X1～6的mRNA，但以P2X3 mRNA为主，表现为P2X3受体选择性高水平表达；结状神经节还有P2X_I'2'4RNAs；三叉神经节中脑核也发现有P2X2和P2X4～6的mRNA。早在1977年就有研究发现，外源性给予ATP可以引起人体产生痛的感觉，提示ATP可能通过初级传入神经纤维上的受体在疼痛信息传递中起重要作用。已知在DRG神经元中有P2X1-6mRNA的表达，其中P2X2和P2X3选择性地表达在DRG的中、小直径神经元及其外周端和中枢端末梢、脊髓背角浅层等与疼痛信号过程相关的结构区域。P2X3主要位于IB4+非肽能伤害性感受器上，在支配皮肤和内脏的神经元均有表达。在DRG中，对辣椒素敏感的小直径神经元主要是P2X3，而辣椒素不敏感的中等直径神经元主要是P2X2/3。P2X2受体主要在DRG小直径和大直径神经元分布，且比P2X3量低，部分神经元同时表达P2X2和P2X3。创伤、手术引起的组织损伤、肿瘤细胞、充血后的微血管内皮细胞、辣椒素等伤害性刺激，刺激伤害性感觉末梢、交感神经末梢等释放ATP到组织间隙，ATP通过末梢上的P2X3或P2X2/3异聚体兴奋伤害性感觉末梢。膀胱、输尿管、唾液管、胆囊、胆管、肠道以及肺等管状或囊状内脏器官扩张时，内皮细胞释放的ATP可以激活内皮细胞下的感觉神经丛，产生伤害性机械感觉传导。炎症时DRG神经元P2X3和P2X2/3表达增加，与炎症时神经元超敏化（hypersensitivity）和异常的疼痛反应有关。P2X3缺陷小鼠对脚掌注射福尔马林引起的舔爪、抬腿行为反应明显减弱。鞘内给予P2X3寡核苷酸探针可以显著减弱慢性炎症引起的热、机械性痛觉过敏和脊神经结扎引起的机械痛觉超敏。此外，有研究显示P2X2和P2X2/3对pH敏感，提示炎症可能可以增强伤害性感受器上P2X2/3的敏感性。