Graves病甲亢应用抗甲状腺药物治疗及复发危险因素

Graves 病是一种器官特异性自身免疫性疾病。一项美国 Meta 分析估计，Graves 病的总患病数约为 1%，为最常见的自身免疫疾病之一。Graves 病引起的甲亢，则可占所有甲亢的 85%。

在 2019 中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，对抗甲状腺药物治疗及复发的危险因素进行了详尽的分析和探讨。

Graves 甲亢治疗的现状

目前，治疗 Graves 甲亢的方式主要是抗甲状腺药物（ATD）治疗、同位素（RAI）治疗和手术治疗。由于多方面的原因，各个地区及国家在治疗上的选择不尽相同。例如：在美国，RAI 治疗占 Graves 甲亢治疗的 58.6%，ATD 治疗比例不到 40%；在欧洲，ATD 治疗占 85.7%，而 RAI 治疗比例却仅为 13.3%。Graves 甲亢是一种器官特异性的自身免疫性疾病，但目前没有一种治疗方式是针对病因的治疗，这也是 Graves 甲亢患者治疗效果不佳或容易复发的主要原因之一。

ATD 治疗是我国 Graves 甲亢患者首选的治疗方法，其优点是方便无创、无放射性、不会出现治疗后甲减，但 ATD 治疗面临着高复发率的问题。新近 JCEM 发表的 Meta 分析显示：ATD 治疗 Graves 甲亢的复发率为 52.7%，RAI 治疗的复发率为 15%，手术治疗的复发率为 10%。因此，ATD 治疗 Graves 甲亢的高复发率成为目前临床医生亟需解决的难题。

治疗策略选择与复发

1. 药物选择

我国 Graves 甲亢治疗的主要药物是甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）。相关研究结果显示：相对于 PTU 300 mg/d, MMI 30 mg/d 可更快速地控制甲亢，恢复甲功。而在复发率方面，两种药物无显著差异。

在药物不良反应方面，轻度不良反应的发生率较高，约为 13%。MMI 以皮肤表现为主，而 PTU 以转氨酶升高为主。严重不良反应的发生率较低，为＜0.5%，以 PTU 更为常见。因此临床上推荐的首选 ATD 为 MMI（妊娠早期患者除外）。

2. 治疗方法

滴定阻断（Titration-Block）法是在药物治疗使甲状腺功能正常后，逐渐减少药物剂量的方法。而阻断替代（Block-Replace）法则是使用过量的 ATD 使甲状腺功能显著抑制，在此基础上联合使用甲状腺素类药物使血清甲状腺激素的最终水平调整在正常范围。Block-Replace 法目前多用于甲状腺肿大明显，或甲亢伴突眼的患者。经过临床观察，这两种方法对于患者的愈后及复发无明显差别。但长期应用 Block-Replace 法治疗，患者的药物不良反应发生率随之升高。

对于患者停药剂量问题，目前的相关文献较多，并且仍存在不一致的结果，但总体来说，药物使用剂量较高的情况下贸然停药，患者的复发风险相对较高。

3. 治疗时间

治疗时间上，2010 年发表在 Cochrane 数据库的一篇 Meta 分析显示：ATD 治疗 12～18 个月组的患者复发率显著低于治疗 6 个月组，而 ATD 治疗大于 18 个月组的患者，并未发现进一步的获益。

4. 辅助用药

对于 ATD 治疗结束后是否进行 L-T4 补充治疗，目前多项研究显示，补充治疗并未降低复发率。而对于 Graves 甲亢治疗中要不要联用免疫抑制剂，国外文献的报道：ATD 基础上加用免疫抑制剂治疗可显著降低复发率，ATD+免疫抑制组为 23.5%，而 ATD 组为 60%。因此，免疫抑制治疗可能是一个探索的方向，对于一个局部的自身免疫性疾病使用了全身的免疫抑制剂，其副作用的出现及治疗时间的选择都是需要进一步研究的内容。

患者自身因素与复发

影响 Graves 甲亢复发的患者因素包含了年龄、性别、甲状腺功能等多方面因素，王广教授对此进行了简要分析：

年龄是 Graves 甲亢患者愈后的一项非常重要的因素。2012 年 JCEM 发表的文章提示，18 岁以下的甲亢患者即使经过 2 年标准的 ATD 治疗，缓解率仅为 29%。同时，患者的年龄越小，ATD 治疗的缓解率越低，复发率越高。

性别也是影响复发的一个因素，男性的复发率普遍高于女性。甲状腺自身免疫疾病与雌激素关系较大，有研究发现在甲状腺上有雌激素的受体。因此，男性患病率明显低于女性，但男性患上甲亢以后，则表现出对药物治疗的反应性差，复发率高的特点。

Graves 甲亢患者停药时的 TSH 水平是判断复发的重要指标。《欧洲内分泌杂志》在 2015 年发表过一篇文献提示：药物治疗后 TSH＞4.0 mIU/L 的患者复发率较低，但如果停药时 TSH 在 0.25～2.0 mIU/L 之间，患者还处于亚临床甲亢状态下，此时患者停药后很容易复发。

其他因素如治疗前患者甲状腺肿大明显的患者，其复发率较高；而碘浓度的增加可促进甲状腺细胞对抗甲状腺药物的降解及抑制细胞对药物的摄取，治疗过程中必须限制碘的摄入量。但对于 Graves 甲亢停药的患者，在避免碘过量摄入的情况下，正常碘含量的饮食是可以接受的。

小结

经过 ATD 治疗的 Graves 甲亢患者，复发与否与多种因素有关。临床医生要严格关注可变因素的管理，争取尽可能地减少 Graves 甲亢复发风险。对于高复发风险的甲亢患者，应重点关注，并及时采取必要措施，如早期推荐根治性治疗、ATD 长期小剂量维持等。