儿科中最常见的疾病1个是感染性疾病，另1个是先天性疾病和遗传代谢异常，后者也是儿科与成人医学最大的差异，虽然随着优生优育的全国推行，先天性疾病和遗传代谢异常虽然出生率明显下降，但基因的动态变化是进化的内在源动力，异常突变无法避免，而对很多基因异常疾病的不认识，完全消灭该类疾病目前并不能实现。所幸，随着基因检查的普及，越来越多医生和普通疾病家属也在更多的对基因有所认识和接受。而基因编辑技术更是使目前已出生的这些存在先天严重基因缺陷的患者家庭有了一线希望。这几年基因治疗研究突飞猛进，对家长而言，有时候，这可能是他们继续活着的唯一希望。 17年参加国际罕见病大会，看到SMA患者治疗后的视频，我也激动无比，然而这些年，对基因的更多了解，对国民对基因治疗的趋之若鹜，却使我开始担心，上周参加一个顶级医院邀请国外知名基因治疗领域的主编和公司责任人的小内部讲座，知名杂志提到10年间，中国相关研究领域的文章从2%上升到90%，我无比震惊，更惊讶的是实际上其他的基因治疗领域杂志也存在这个特点，这说明了什么？很可能贺教授的基因编辑婴儿在中国仅仅是冰山露出的一个小角而已。更需要注意的是，我看到大家的狂热和羡慕，特异问“AVV基因治疗的限制”和“如何解决表观遗传中过度表达的调控”这两个重要问题，其实不是因为我不懂，而是太过年轻的我需要主编们自己告诉大家它的问题所在，除了贵，它并不见的就真的没有其他问题和风险。 作为儿科医生，尤其儿科神经医生，见识最多的就是各种基因异常的孩子，最希望他们能被救治，西医无能为力时，我也会偶尔劝诫部分我觉得可以尝试中医的家属尝试一些普通西医医生“看不上的中医”。我自认并不是一个固步自封和守旧的医生，并不排斥基因治疗，但有所担忧的是，过度的狂热开启的研究，是否基于合理的科学假设，还是急于获得名利场的入场券？这是非常重要的。而我接触的医生里，儿科领域，我必须承认，对基因真正有所了解的医生真的不多，而科研领域研究基因的人，在这一年的接触中也真的不算了解疾病、了解人、了解临床。而那么那么多文章，意味着得多少研究？刨除掉肿瘤治疗，意味着遗传代谢病尤其罕见病的相关研究绝对不会少，而研究最终需要回归临床，那么就意味着很多病人其实在接受各种临床试验。我希望各位无路可走或太过迫切的家属可以冷静下来，更多学习，更多了解，在接受临床试验时对您和自己孩子即将要接受的未来有更多认识。身为儿科医生，在过去一直到现在，都在希望中国的家长们更利他主义一点，更多接受临床试验，死马当活马医，为自己为别人的孩子多播种希望，现在在适当泼冷水，是因为担心，它真的太热了，过度的关注短期可见的一些东西，可能会使没有自己决定权的孩子们最终为我们的不够理智买单。 基因控制了人体的众多方面，人的基因与老鼠的基因差异其实不大，而对一个人而言，基因是很难改变的，她的胚胎、幼儿、儿童、青年、中年、老年都用同一套基因，为什么出生之前，小时候、长大后、老了，人会那么不一样，常常会认不出来？为什么都是一个人的细胞，每个细胞的基因都一样，神经细胞和血液细胞、皮肤细胞都会长得那么不一样？ 这就涉及一个重要的问题，基因表达是具有时间和空间特异性的。也就是说，人类的30000多基因里，其实每天真正工作的基因数量并不多，肝脏、大脑、皮肤、血液每个不一样的组织器官里，真正工作的基因也不一样，其他的基因呢，他们虽然存在，但都是在沉睡中，并不工作。人类基因中有非常非常多其他特殊的，不编码蛋白质的基因，他们控制了工作性质的基因。相当于我们有很多很多的官或经理，他们也不干活，但是通过指挥每个车间需要干活的工人，和运输人员、销售人员，这些苦力，最后使每个部门有了产值。这些调控基因操纵了功能基因的表达，最后指挥人完成一生的生长。 有的基因只在胚胎时期工作，有的一生都在表达工作，有的只在特定时间特定细胞工作，所以不同基因发生异常，它们的临床表现才会差异巨大，而都是基因异常，有的人全身很多地方都不正常，而有的人只有血液不正常，或者肝脏，或者肾脏，或者脑。认识到这一点至关重要，这意味着不是所有的基因异常都可以通过基因治疗得到解决。我们人类对基因还有太多未知，基因治疗的方法其实种类繁多，可以利用RNA调控基因表达，可以利用引入外源的正常基因，可以药物调控基因表达等，但是目前大家中很多人都只认识狭义上的基因治疗，即以载体或慢病毒方式在局部或周身引入基因来治疗基因。 基因其实是不断进化的，我们的基因，动物的基因和植物的基因，病毒的基因很多都源自共同的祖先，但是千百万年的进化，人之所以为人，正是因为我们的基因更复杂，病毒的基因没有内含子，且调控基因表达的调控序列非常简单，不像人类，几乎是紧罗密网非常精细地调节每个变化，以慢病毒或质粒转染整合进入人体的基因，严格意义上与我们真正的基因非常不一样，它以病毒的启动子决定基因是否工作，但是这种启动子控制的基因具有的特点是过度表达，不是像人的基因一样可以被关闭表达。 因此，并不是所有的基因异常都适合AVV及其他慢病毒载体基因治疗的方法，首先你发生异常的基因不可以太大，太大了，病毒承载不了，转染成功可以整合到你的基因里的概率也很低，其次，你引入这个基因的器官必须一生之中都需要这个基因不停的工作，如果它只在人类的某一个时期被需要，您引入了这个基因度过了艰难时刻，过了几年，不需要这基因继续工作了，您将会面临要如何去除它或者关闭它的问题，如果没办法解决这个问题，可能会引起新的难以预料的疾病。更重要的是，转染是概率性事件，基因打靶也是这样，转染整合基因的部位不可控制，它如果整合到一个抑制肿瘤生长的基因附近，可能会导致这个肿瘤基因跟着引入的基因被病毒的简单启动子启动表达，肿瘤的发生风险目前并没有办法完全控制。所以，目前真正被批准的基因治疗的遗传代谢病其实数量非常少，都有一些特定的特点，不是所有疾病都可以采用同一种方法去处理。而且，有些基因只在胚胎期或出生早期表达，然后它异常以后，导致正常发育进程没办法完成，相当于一个烂尾工程，进入成人期，虽然早早就不再需要这个基因了，但是严重的异常还是存在，因为不是所有的烂尾工程换一个负责人就能有回天之力，这种疾病，引入您发生异常的这个基因，除非你没有发病前就预见了自己会有这个基因的问题，否则发病之后，就算引入正确的基因也没办法治疗这个疾病，甚至可能加重或者引起其他不可预料的问题。另一种情况是这种基因是构架蛋白成分，而转染基因的数量其实没办法替换人体所有基因，也就是说，很难解决所有器官脏器的问题。 目前利用这种基因治疗方法，适用的基因最好选择那些重要的酶相关基因异常，该类蛋白最好是那些一生都需要的蛋白，只需要一些就可以催化反应的进行，最好只在部分器官表达，那么基因治疗就可能可以达到较好的效果，它也可以将风险限制在特定的组织器官之中，却能解决较多的问题。另一些基因治疗，比如DMD的外显子跳跃，则适用的基因非常不一样，适合那些存在单调重复串联亚单元的大基因，放弃1个两个外显子不重要。还有一些疾病，比如地中海贫血，100万以上的基因治疗真的不必要，因为骨髓移植就可以解决问题，而且技术成熟，风险可控，价格也低，没有找到骨髓，还可以HbF诱导治疗配合输血，以减少用血量，等有骨髓了再移植。还有一些基因异常，其实未来说不定可以通过启动激活假基因进行替换。在人类不能解释大部分重要问题时，或者不能熟练运用和控制该技术时，建议更多医生和研究者对基因治疗的目标靶向基因选择要慎重，并充分考虑儿童发育的特点和更长远的生存问题，尽可能将需要做的改变限制在特定组织器官内去缓解疾病，并一点点慢慢解决问题。目标选择和风险把控是规避风险的重要方面。 小沈医生也希望对基因治疗是唯一希望的家长，认真学习自己孩子家人发生异常的基因特点，是不是真的在目前技术条件下可以适用，当然我会希望更多人愿意进入到这个领域，去开拓新的治疗方法，也希望家长能对此有所支持，只不过，我希望所有的尝试都基于充分的研究和学习，充分得利用已有的知识去评估过风险，预测过风险，并做了充分的风险把控，希望不是在嘈杂狂热中太过激进从而做了不必要的牺牲。
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