2019十大癌肿突破性进展汇总

2019年过半，各大癌种的药物治疗更新不断，多个新药获得FDA批准、新靶点药物层出不穷、免疫治疗更是扩大了适用人群。今天小编给大家汇总十个肿瘤的重大事件，一览癌症进展现状。

一、非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）进展迅速，新靶向药不断爆数据，免疫治疗也更新了长期生存数据。

1. 难治的KRAS突变终于有药可用！肺癌后线有效率50%！

今年ASCO大会报道了AMG510这个专治KRAS突变靶向药的结果。该药后线治疗KRASG12C突变经治的10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。

2. EGFR耐药现多个新方案：U3-1402，JNJ-372，沃利替尼+奥希替尼各显神通

①HER3靶点新药U3-1402挽救EGFR耐药，控制率100%！

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达，对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中，U3-1402治疗TKI耐药（包括1/2代TKI及奥希替尼）的EGFR突变晚期NSCLC患者，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

②在今年ASCO也报道了另一可以挽救耐药的双抗JNJ-372（EGFR与MET双抗）的结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

③解救MET扩增耐药：一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。2019AACR会议上报道了国产MET-TKI沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR耐药的TATTON研究结果。该1b期试验分为两个队列：队列一（n=46）纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性；队列二（n=48）纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性。队列一ORR为52%，DCR达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。

3. MET/ROS1/RET/TROP2/NTRK多药云集，新药疗效后浪推前浪

肺癌各个靶点都有较多的新药在不断报研究数据。MET靶向药除了克唑替尼、卡博替尼外，比较受关注的有国产沃利替尼、INC280（Capmatinib）和Tepotinib。ROS1融合除了克唑替尼和色瑞替尼外，有潜力的TKI有劳拉替尼、恩曲替尼（entrectinib）和repotrectinib。RET融合靶向药除了卡博替尼、乐伐替尼、Vandetanib和阿来替尼外，国产药BLU-667和LOXO-292是近期备受关注的新星。

4.两大PD1长生存数据相继公布，免疫治疗使晚期NSCLC的五年生存率最高达到43%！

传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月的O药5年随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存（OS）率更高达43%！

再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。对于经治患者，后线用K药的总体5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群达到25%，PD-L1 1%-49%生存率为12.6%，而PD-L1阴性（＜1%）只有3.5%。

相比传统治疗，免疫治疗对于肺癌患者来说确实具有提升患者长期生存的能力！

5. K药双用：单药使用再扩适用人群，PD-L1表达从≥50%降到≥1%；联合化疗一线治疗非鳞癌不要求PDL1表达，国内已获批！

相比既往的keynote024，keynote042研究中将人群扩展到PD-L1阳性（≥1%）人群，K药多比化疗同样取得阳性结果，中位OS为16.7m vs 12.1m。因此K药单药获得FDA批准扩大适用人群，用于PD-L1阳性（≥1%）患者的一线治疗。

同样在2019年年初，FDA也批准了K药+化疗用于非鳞癌的一线治疗，对PD-L1表达不要求，该适应症也在3月28日获得中国NMPA的批准，主要是基于keynote189研究，K+化疗对比化疗可以显著延长中位PFS（8.8m vs 4.9m）及中位OS（NR vs 11.3m）。

6. III期肺癌迎来多种新方案：I药长生存数据公布，吴一龙教授/陆舜教授都将靶向药用在了III期

谈到III期，最经典的就是PACIFIC研究，该研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药巩固治疗一年的疗效。今年ASCO会议展示了3年的OS更新。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。

另外，对于IIIA期患者，陆舜教授采用化疗穿插靶向药厄洛替尼的方式进行新辅助治疗，为这些患者带来低毒高效的方案。而吴一龙教授的CTONG1103研究将EGFR-TKI用于围手术期治疗，通过“靶向-手术-靶向”模式，成功延长了患者的PFS（无进展生存期）。III期肺癌属于局部晚期，预后明显差于早期肺癌患者，是近年正受到日益关注的热点。“找药宝典”平台在近期也将为III期肺癌患者带来全国多点的线下义诊，有意的III期患者可以在文末扫码加管理员询问。

7.国产PD1+阿帕替尼治疗NSCLC公布结果，无需化疗的联合方案正逐步袭来！

2019ASCO公布了恒瑞PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC的结果。该试验纳入96例患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。

此外，雷莫卢单抗+K药，乐伐替尼+K药，雷莫卢单抗+I药等多个无化疗高效方案也公布了数据。对于无基因突变的患者，免疫联合抗血管多靶药也正在逐步开展未来。

二、小细胞肺癌

1.免疫+化疗突破小细胞肺癌一线

小细胞肺癌迎来两项免疫一线治疗突破。今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC（小细胞肺癌），获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。

6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点，PD-L1单抗I药（durvalumab，Imfinizi）+化疗组在SCLC一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果。

2.Lurbinectedin二线有效率35.2%，创造小细胞疗效新高！

Lurbinectedin(PM1183)很多朋友应该并不陌生，该药以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。今年ASCO大会进一步公布了后续结果。该研究共纳入了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者用Lurbinectedin治疗。结果显示，二线治疗的ORR达到了35.2%，DCR为68.6%，这在小细胞后先治疗中已经算是很不错的疗效了。另外，中位DOR（反应持续时间）为5.3个月。有65%的患者用了Lurbinectedin后都出现了肿瘤体积的缩小。在生存时间方面，患者中位OS（总生存期）为9.3个月，1年的OS率为34.2%。

3. K药获批≥3线治疗小细胞肺癌，SCLC治疗再添利刃

继2018年O药获批≥2线治疗SCLC后，今年6月FDA批准了K药≥3线治疗SCLC。批准主要基于KEYNOTE-158的Ⅱ期临床试验和KEYNOTE-28的Ⅰb期临床试验中的综合表现，两项汇总显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到CR完全缓解，14名患者达到PR部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。

4.免疫正往早期SCLC使劲

继CASPIN研究之后，IMFINZI在小细胞肺癌中还有另一项ADRIATIC研究在进行，即针对局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后未进展的状态下进行I药的维持治疗。遥想I药在III期不可手术非小细胞放化疗后巩固治疗的PACIFIC研究的一举成功，该研究的结果也是非常让人期待的。届时无论对于局限期小细胞肺癌还是广泛期小细胞肺癌，I药都将为患者朋友提供免疫时代下的新疗效方案。可期可贺！我们平台也会在近期展开相关义诊活动，有意者可在文末扫码询问管理员。

三、肝癌

1.K药联合乐伐替尼，获得FDA突破性疗法认定

近日，FDA已经授予K药与乐伐替尼组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，试验共入组30例患者接受乐伐替尼联合K药治疗。研究者和独立评估委员会评估的有效率和疾病控制率分别为：ORR分别为36.7%和50%，DCR分别为96.7%和93.3%。中位PFS为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

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2. 大惊喜！双免疫治疗进击晚期肝癌，ORR31%！

1/2期CheckMate -040临床研究中O药联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗（Y药）用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的首个临床研究结果在2019 ASCO公布。该研究将患者随机分为三组，[A]O药1 mg/kg +伊匹3 mg/kg Q3W或[B] O药3 mg/kg + 伊匹1 mg/kg Q3W，每组O药240 mg Q2W，或[C] O药 3 mg/kg Q2W + 伊匹 1 mg/kg Q6W。

A组患者的中位OS最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%。O+Y联合治疗的A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%。总人群ORR为31%，包括5%的CR及26%的PR。无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解。

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3. 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗DCR为93.8%，一线试验正在开展

恒瑞PD1卡瑞利珠单抗（SHR-1210）联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异，于2018年10月发表于临床肿瘤学杂志上，SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼用于晚期肝细胞癌治疗的客观缓解率（ORR）高达50%，中位无疾病进展生存期（mPFS）达到7.2个月，6周的疾病控制率达到93.8%，疗效显著；另外，18例应用于二线肝癌的单臂数据表现出色，DCR为93.8%，6个月及9个月的PFS分别为51.3%和41%。目前恒瑞PD1联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床试验正在开展，有意向的患者可以联系文末管理员报名！

4. 国产PD1联合FOLFOX4或GEMOX化疗一线治疗，DCR为79.4%

一项2期研究纳入未接受过系统治疗的晚期HCC（肝癌）和BTC（胆管癌）患者，给予恒瑞国产PD1卡瑞利珠单抗联合经典的FOLFOX4方案或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。中位PFS为5.5个月。

32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。中位TTR为1.9个月，mDoR为5.3个月。中位PFS尚未达到。

四、消化道肿瘤（食管/胃/胰腺/肠）

1. O药联合瑞戈非尼治疗MSS型胃癌/结直肠癌有效率40%

1b期的REGONIVO研究纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。

在难治性的MSS（微卫星稳定型）人群中，MSS结直肠癌患者的ORR为33%。所有胃癌患者均为MSS，ORR为44%。总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。

就在上个月中旬，拜尔、BMS和小野制药宣布，O药+瑞格非尼治疗MSS型步入3期试验。

2. BRAF突变结直肠癌三靶向药联合方案强势进击

在2019ESMO-GI上，报道了一项III期BEACON研究的最新数据，采用西妥昔单抗+encorafenib（BRAF靶向药）±binimetinib（MEK抑制剂），与传统二线或三线化疗相比的疗效与安全性。结果显示，接受三药治疗的患者中位OS较对照组显著延长（9.0个月vs 5.4个月，P<0.001），延长了将近一倍时间；接受两药组患者的中位OS为8.4个月，与对照组相比，也降低了40%的疾病死亡风险。三药组及两药组的ORR分别为26%、20%，远远高于对照组的2%。目前该方案已被写进NCCN指南中。期待西妥昔单抗+encorafenib±binimetinib的三药或两药方案带来的临床进展突破！

3.奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌，PFS翻倍！

III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS（7.4 vs 3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR 0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34% vs 15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22% vs 10%）。