柳叶刀子刊评论：抗抑郁药用多少最合适？|专家视角

Furukawa等发现，五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台：西酞普兰，30-40mg；艾司西酞普兰，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕罗西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳，而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。

常规「瞄准」Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限，同时对患者难以耐受的副作用保持觉察，对于大部分患者而言可能是最佳的策略。

针对一线抗抑郁药的最佳剂量及量效关系，Toshi A Furukawa等基于广阔的视野及严谨的方法，开展了迄今为止探讨该课题的最详尽的研究，为学界做出了重要贡献。

本项研究的结果与既往发现高度一致：无论是SSRI、文拉法辛还是米氮平，都在获批剂量范围的中下部位置呈现出剂量依赖性的治疗获益；抵消上述获益的，则是更高剂量下不良反应停药风险的蹿升。权衡之后，Furukawa等得到结论：上述抗抑郁药在获批剂量范围的下限或许可以产生最佳（可实现）的疗效、耐受性及可接受度的平衡。

具体而言，Furukawa等发现，五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台：西酞普兰，30-40mg；艾司西酞普兰，10-15mg；氟西汀，20-30mg；帕罗西汀，20-30mg；舍曲林，75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳，而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。因此，除了文拉法辛这一特例，上述其他药物使用中低剂量似乎是最佳的。

这些数字也抛给我们一个问题，即固定剂量研究是如何设计的。正如Furukawa等所指出的，常用的快速加量或「一步到位」法可升高早期停药的风险，此时耐受性因素对疗效构成了干扰——如果不停药，患者的病情或许可以逐渐改善。灵活剂量研究所使用的药物剂量通常高于Furukawa等推荐的最优剂量，且能够得到较固定剂量研究更大的活性药物-安慰剂差异，提示抗抑郁药剂量的优化应基于患者的需要及耐受性；若患者能够耐受，偶尔使用相当高的剂量或许是有益的。

因此，我们是否可以说，Furukawa等给出的最优剂量过低了，而高剂量在审慎使用时可能更有效？至少对于某些特定患者而言，由于个体差异因素（如代谢或药效动力学反应差异），加量可以额外带来一些获益。然而，目前探讨这一课题的研究结论并不一致，SSRI在中低剂量基础上继续加量的获益不明。并且，大部分灵活剂量研究随机化后的访视频率很高，通常为一周一次，远高于真实世界实践。如此高的频率之下，灵活剂量研究的结果能否转化进入临床，目前也不清楚。目前尚无针对文拉法辛的高质量的加量研究。

本项研究还有一些看似令人意外的细节。尤其是这一点：文拉法辛（RR 1.64, 1.25-2.14）在最有效的剂量下，疗效的点估计值（point estimates）近乎SSRI（RR 1.29, 1.21-1.36）及米氮平（RR 1.28, 1.03-1.58）的两倍。然而，2018年发表的柳叶刀21项抗抑郁药荟萃分析中，若同时纳入灵活剂量研究，米氮平的有效率OR却高于文拉法辛。考虑到该研究的存在，今天这项研究的发现更引人注意。

与之类似，Furukawa等得到的量效关系曲线显示，最优剂量下，西酞普兰疗效的点估计值约为艾司西酞普兰的2倍。然而，同样是在2018年荟萃分析中，艾司西酞普兰（OR 1.68, 95% CI 1.50-1.87）的疗效估值高于西酞普兰；仅考虑头对头比较研究时，艾司西酞普兰在有效率转归方面显著优于西酞普兰（OR 1.44, 1.18-1.75），差异具有统计学意义。

虽然每种药的置信区间均比较宽，在一定程度上对我们得到确切结论构成了阻碍，但上述不一致性也提示我们，meta分析自身存在固有的问题：想「兼容并包」时，混杂因素的影响往往也会增强，点估计值的效度也会减弱。

总而言之，本项研究的一个看点在于，抗抑郁药在中等剂量时是最优的。很难想象，某种混杂因素能够夸大中等剂量（相比于高剂量或低剂量）的疗效；而越来越多的证据逐渐交汇，提示我们常规使用高剂量的抗抑郁药是不明智的。

常规「瞄准」Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限，同时对患者难以耐受的副作用保持觉察，对于大部分患者而言可能是最佳的策略。

文献索引：Fredrik Hieronymus. Which antidepressant doses are optimal? Lancet Psychiatry. Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-4