帕金森病治疗新方法——脑深部电刺激术（包括有创和无创的方法）

脑深部电刺激术是一种微创的治疗方法，俗称脑起搏器，很多帕友已经耳熟能详了。但是本文说的脑深部电刺激技术，其实包括了微创和无创的两种方法，用电和用光的两种刺激方式。随着脑科学研究的继续深入，未来在这一领域，还会有很多突破性的进展。下面为大家介绍几个前景比较好的方向。

1987年，法国的AlimBenabid为一名特发性震颤患者的VIM核团，植入了脑深部电刺激（DBS）的电极，成功停止了患者的颤抖，标志着神经网络调控翻开了新的一页。大规模应用DBS始于20世纪末，大量的随机对照研究（最高标准最严格的临床研究方式）证实DBS相比单纯药物治疗，能显著改善运动症状、降低运动并发症（异动症、肌张力障碍、开关现象、剂末现象等），提高生活质量，从而使DBS成为药物治疗之后的第二个选择。DBS目前应用于帕金森病的靶点主要有两个主要靶点：苍白球内侧部（GPi）和丘脑底核（STN）。他们的疗效相似，但是有一些细微的差异，我们会在以后的帖子中给大家介绍。靶点的选择主要依据患者的症状和治疗的目标由医生推荐。但是，一些严重的中轴症状，如平衡障碍、言语不清、慌张步态等仍不能有效解决。所以很多新的解决方法正在逐步尝试，包括：刺激不同的神经网络节点（俗称的靶点）、使用新的硬件设备（方向性电极、变频刺激、异频刺激）、自适性DBS（也称反馈式脑深部电刺激）、先进的影像学检查寻找更加个体化的刺激靶点等。还有一些无创性的脑深部核团刺激方法（一般不称为DBS）、光刺激方法和光遗传学脑深部刺激技术也在研发中。

新刺激靶点

脚桥核（PPN）已成为DBS新靶点中最有竞争力的一个。在动物试验和部分小规模的临床研究中，PPN的电刺激能改善步态和动作迟缓这种难治的中轴症状。但接下来的更大规模的临床实验结果不是很理想，原因包括入组人数太少、入组标准不统一、手术方法不统一、刺激部位不精确和程控参数调节问题等，再有就是PPN无法改善患者的震颤、僵硬症状。因此未来PPN联合其他核团的协同刺激（同时刺激两个核团），可能有更好的效果。另外，其他DBS刺激部位包括SNr、丘脑中央中核、未定带等，数据还在增加中。

自适性DBS

自适性DBS能够感知体内生理信号，通过分析这些电生理信号的改变，自动调整输出的刺激信号，从而更有利于临床症状控制的稳定，减少不良反应，降低电池消耗。该项治疗目前最大的挑战是感知可靠的生理信号，也是目前神经调控领域研究的最热点的方向之一。

个体化靶点

其实目前神经外科医生的靶点定位已经是个体特异性的了。但是越来越多的研究发现即使是STN这么小的核团，还有很多亚分区，不同的分区对应的神经网络并不相同。需要针对患者症状的不同，调整不同的亚分区定位。目前，随着功能MRI和DTI检查的发展，有可能构建个体化的神经网络，有助于精确选择靶点，改善手术效果。

无创式脑深部电刺激

无创式脑深部磁刺激通过在两侧颞叶位置安装外部装置，发出不同频率的电场，两个电场重叠区域可产生刺激信号刺激脑深部组织，而无需破坏大脑表面结构。该项技术的缺点是定位没有DBS准确，而且难以长期刺激，临床应用数量很少。但是有望给高龄患者，或者恐惧DBS手术的患者辅助治疗，比DBS的优势是没有手术并发症（虽然DBS的手术并发症已经非常低了），目前仍处于临床前期的试验过程中。

光遗传学激发的脑深部刺激

光遗传学技术，即给细胞植入特定的能编码光敏蛋白的基因，并用光信号激活或抑制该基因表达的蛋白质，就能控制细胞进入活跃或休息状态，就像电路开关一样。在动物实验中，光遗传学激发的脑深部刺激在GPe靶点可兴奋或抑制多种细胞类型。这项技术的难点是选择合适的靶点以及光信号如何进入脑深部组织。有一项研究成功发现一种增频变频纳米颗粒能将脑外的红外光转化为脑内可见光，刺激脑深部组织。但这种纳米颗粒的安全性尚不明确。另外，在植入电极的同时移植入自体神经细胞的研究正在进行中，这种“DBS+”的新方法是否具有疾病修饰作用，让我们拭目以待。

总结

DBS是治疗帕金森病的成熟技术，目前非侵入性电刺激和光遗传学刺激正在研发。非侵入性电刺激可通过两个频率不同的电场的相互作用刺激目标位置。而光遗传性神经调节，则需要将视蛋白导入特定神经元，使之产生光敏感通道，接受光刺激。或者通过某些纳米颗粒置入颅内，将颅外的红外光转换为颅内的可见光，使神经元能接受非侵入性刺激。电刺激一般来说是非特异性的，而光遗传的方法则有可能更具针对性。

作者：

上海长海医院神经内科侯媌媌主治医师

上海长海医院神经外科吴曦副主任医师