以肝功能异常伴发热为首发表现的药物超敏反应综合征1例

原创： GanDanXiangZhao 肝胆相照平台 3天前

作者/王晶晶 纪冬 陈国凤

单位/解放军总医院第五医学中心 肝硬化二中心

No.1

病史

患者男性，28岁，农民，因“乏力1月，加重伴发热、身目黄染、皮疹半月”于2018年1月4日入院。患者于2017年11月28日因间断失神、抽搐服用抗癫痫药物（苯巴比妥、苯妥英钠、癫痫平片、左乙拉西坦片），之后自觉体力下降，乏力加重，伴有发热，最高体温39.5℃，身目黄染，且周身红色皮疹，12月25日于当地医院查HBsAg、抗-HCV、自身免疫相关检查均阴性，肝功能：DBil 107.9μmol/L，TBil 164.4μmol/L，ALT 205U/L，AST 142U/L，ALP 866U/L，GGT 1763U/L，给予保肝、降酶等药物，并间断应用阿奇霉素、头孢类药物及阿莫西林等，仍有发热及明显肝功异常。12月29日应用激素治疗后，曾一度体温正常、皮疹好转、脱屑，入院前再次出现发热，为进一步诊治入院。既往输血史，无慢性病史、无药物过敏史、无长期饮酒史。

No.2

入院化验及检查

体格检查：体温 38℃，脉搏 86次/min，呼吸 18次/min，血压 126/78 mmHg。神志清楚，精神萎靡，全身皮肤巩膜重度黄染，其余无特殊阳性体征。实验室检查：血常规WBC 9.71×109/L，NE% 0.71，HGB 116 g/L，PLT 220×109/L，嗜酸性粒细胞百分比12%（正常参考范围0.5%～5%），嗜酸性粒细胞绝对值1.17×109/L（正常参考范围0.02×109/L～0.5×109/L），PCT 0.464ng/ml；肝功能：ALB 27g/L，PTA 60.80%，DBil 300.7μmol/L，TBil 385.7μmol/L，ALT 184U/L，AST 78U/L，ALP 728U/L，GGT 1619U/L；免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM均低于正常值下限；甲、乙、丙、丁及戊型肝炎病毒标志物均阴性；自身抗体系列均阴性；EBV-IgM、CMV-IgM阴性；铜蓝蛋白、血清铁正常；尿常规：尿蛋白（+）、尿红细胞（+）。腹部超声示：①肝回声增粗、脾大；②第一肝门部稍低回声结节（考虑淋巴结，建议复查）；③胆囊异常所见（考虑胆囊实体样变）。双肺CT平扫未见异常。腹部增强MRI提示：①肝顶部小囊肿；②胆囊炎可能。腹部MRCP：肝内外胆道未见扩张。

No.3

病例特点

①经化验后排除肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非嗜肝病毒性肝炎、遗传代谢性肝病等常见因素引起的肝功能异常，结合其可疑用药史，考虑药物性因素可能；②患者反复发热，进行了全面筛查，均未发现感染的证据。③伴有发热，且以中高热为主（38℃以上）；④伴有全身散在皮疹；伴有其他脏器损伤（肾脏、免疫系统）；⑤嗜酸粒细胞明显升高。根据上述特点，诊断为DIHS。

No.4

诊治经过

患者入院后给予甲泼尼龙片口服，辅以保肝、退黄等治疗，之后胆红素明显下降，体温恢复正常，皮疹消退，期间激素逐步减量（见图1）。

入院后第13天再次出现发热，38-39.5℃，肺CT提示多发点状及小结节状高密度影，结合血象有升高趋势，考虑肺部细菌感染可能，予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗，期间肝功能继续恢复，甲泼尼龙片缓慢减量，同时继续保肝、降酶、退黄等内科辅助治疗，但体温仍未降低，血象仍有升高趋势，1周后复查肺部CT提示双肺多发结节较前稍进展。升级为美罗培南，1周后再次复查肺部CT提示双肺感染，较前进展。再次进行了全面筛查（细菌、真菌、病毒），于2018年2月1日检查发现CMV DNA（血） 2.27×105IU/ml，CMV DNA（尿） 9.89×102IU/ml，CMV-PP65弱阳性，而此时CMV-IgG、CMV-IgM均阴性，给予更昔洛韦抗病毒治疗，效果明显，体温下降，复查CMV DNA清除，肺CT逐步好转（图2），肝功能持续恢复，症状缓解后出院。

No.5

随访

患者出院后以小剂量甲泼尼龙片维持治疗，3个月后回院复查肝功能持续正常，尿蛋白转阴。完善肝组织病理检查，光学显微镜下可见肝细胞弥漫性水样变性，区域性气球样变，部分肝细胞内淤胆，肝细胞内胆色素颗粒沉着，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见少量分叶核白细胞浸润及含色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区少量混合性炎细胞浸润，未见明确界面炎（图3）。提示淤胆性肝炎，结合临床考虑急性/亚急性药物性肝损伤，轻度肝内淤积。

图1 临床指标变化情况

图2 肺部CT

注：A.入院时未见明显异常；B.入院后2周双肺多发点状及小结节状；C.抗感染治疗2周双肺多发斑片状稍高影；D.换用更昔洛韦5天；E.换用更昔洛韦10天；F.换用更昔洛韦21天。

图3 肝组织病理图（HE染色，20×）

No.6

总结

DIHS是一种多器官全身反应，其特征为皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸粒细胞增多、非典型淋巴细胞的白细胞增多及肝功能障碍，发病率为1/10000～1/1000，病死率为10%～20%。常用2006年日本药物评议小组的诊断标准如下：

①予某些药物后出现迟发型发病并迅速扩展为红斑，大多进展为红皮病；

②停用致敏药物后症状可迁延2周以上；③发热（体温＞38℃）；

④伴发脏器受累（肝、肾、肺功能损伤等）；

⑤至少伴有下列1项血液学改变：白细胞升高（＞11×109/L），嗜酸粒细胞百分比或绝对值计数升高，出现异型淋巴细胞（＞5%）；

⑥淋巴结肿大；

⑦人类疱疹病毒-6（human herpesvirus 6，HHV-6）再激活。典型的具备以上全项，非典型的具备1～5项。

治疗方面尚无基于循证医学证据的管理指南及前瞻性临床试验，总治疗原则：

①立即停用可疑致敏药物。这是治疗的第一步，也是最重要的一步，没有这一步，其他治疗将是徒劳的，早期停用可改善预后。

②全身糖皮质激素的应用。全身皮质类固醇被认为是DRESS/DIHS患者的首选治疗方法，但它们可能增加机会性感染等并发症的风险，因此在治疗过程中需严密监测感染指标的变化。对于大多数患者推荐开始以40～60mg/d泼尼松治疗，然后在10周内逐渐减少使用剂量，以防止对各种病原体的有效免疫反应迅速重建，同时在急性期给药，可改善远期疗效。

③其它免疫抑制剂和静脉免疫球蛋白。在严重和皮质类固醇耐药的病例中，可以使用更有效的免疫抑制药物，包括环孢菌素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯，有时伴有静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin, IVIg）的应用。

④抗病毒治疗。在明确病毒再激活证据后可以给予抗病毒药物，如更昔洛韦。

⑤血浆置换及其它对症支持治疗。

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本病例已于《中国肝脏病杂志（电子版）》2019年 第11卷 第3期发表