一例罕见病例报道——是什么原因导致的激素抵抗？

一例罕见病例报道——是什么原因导致的激素抵抗？

病例

1名8岁女孩因眼睑、手、脚和腹部肿胀而被送往当地医院。患者被诊断为肾病综合征，并开始类固醇治疗。患者对为期6周的类固醇治疗（泼尼松龙60 mg/m²）无反应，遂转诊我院。病人的病史显示她偶尔发烧和反复腹泻。由于严重的腹痛和发烧，她生长迟缓，做了阑尾切除术。病人是其血亲父母的第三个孩子。一个兄/姊在出生时就死了；另一个兄/姊在12个月大的时候就抽搐而死。

体检时，体重27.7千克（50-75%），身高116.7厘米（小于3%），体温36.8 ℃，血压115/60毫米汞柱（90-95%），脉搏64次/分。眼眶周围、胫前水肿++，并发现有腹水。其他全身检查结果正常。入院时实验室检查显示：白细胞19400/mm³，血红蛋白12.4 g/dl，血小板210000/mm³，C-反应蛋白（CRP）3.67（N<0.3）mg/dl，血沉（ESR）63 mm/h，外周血涂片显示多态性白细胞75%，淋巴细胞25%，无非典型恶性细胞，血清尿素氮（BUN）9.4 mg/dl，肌酐0.35 mg/dl，总蛋白4.0 g/dl，白蛋白0.7 g/dl，总胆固醇317 mg/dl，甘油三酯764 mg/dl，血清C3水平0.472 g/L（N 0.79-1.52），C4水平0.085 g/L（N 0.16-0.45），ANA 3.7 IU/ml（N 0-1.2），抗dsDNA < 10 IU/ml（N 0-20），血清淀粉样蛋白A（SAA）为31.7 mg/L（N 0-6.4）。免疫球蛋白（Ig）G水平较低，IgM和IgD水平升高，IgA和IgE水平在正常范围内。病毒性疾病检查呈阴性，血液和尿液培养均未发现感染。尿检密度1.009，pH值6.5，蛋白4+；尿镜检查正常，蛋白排泄量210 mg/m²/h。

腹部超声显示腹水明显，实质增厚，双肾实质回声增强。

基于这些发现，我们考虑类固醇耐药的肾病综合征，并进行了肾活检。免疫组化和刚果红染色的肾活检图像如图1a-d所示。

问题

1. 病例报告的鉴别诊断是什么？

2. 您会对诊断执行哪些附加诊断测试？

3. 您的诊断是什么？您会怎样治疗这个病人？

原图请参见：

Lale Guliyeva，Yılmaz Tabel，Ali Düzova，Nusret Akpolat，Seza Özen，Rezan Topaloğlu，Betül Sözeri. A rare cause of steroid resistant nephrotic syndrome in a child: Questions, Pediatric Nephrology. 06 December 2019.

回答

1. 病例报告的鉴别诊断是什么？

由于大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症和弥漫性水肿，因此考虑肾病综合征。儿童肾病综合征分为原发性（特发性）、继发性（有潜在疾病）、先天性和婴儿性。后两种可能是继发性的，也可能是原发性的，其中大多数都有遗传原因。在一小部分儿童病例（10%）中，病因是继发于感染性因素（艾滋病毒、乙型肝炎、丙型肝炎）和系统性疾病，如淀粉样变、系统性红斑狼疮和IgA血管炎（过敏性紫癜）。继发性肾病综合征被认为存在于持续性高血压、肉眼血尿、肾功能不全和肾外症状（如皮疹、关节痛、发热或血清补体水平低）的患者中。

2．您会对诊断执行哪些额外的诊断性检测？

肾病综合征的肾活检指征是：对类固醇治疗无反应；>10岁或<1岁；低C3和/或C4，肉眼血尿，持续性高血压或持续性肾功能衰竭，以及继发于系统性疾病的肾病综合征。我们的病人接受了肾活检，诊断为类固醇抵抗性肾病，因为病人在6周内对60 mg/m²/天的泼尼松龙没有反应。

肾活检显示病人有AA淀粉样变。

为了排除家族性地中海热（FMF，MEVF基因），我们进行了基因突变分析，并未发现突变。患者接受了内镜检查和结肠活检以排除炎症性肠病；活检显示直肠淀粉样变和局灶性活动性结肠炎。

3. 你的诊断是什么？你会怎样治疗这个病人？

反复发作的长期发热、生长迟缓、既往阑尾切除术中发现淀粉样变、活检结果提示高免疫球蛋白D综合征（HIDS）。MVKF基因（GRCh37 /hg19 / NM 000431）C.1037c>T（p.Pro346 Leu）突变证实了该诊断。

HIDS是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病，其特征是发作持续3-7天，每4-8周复发一次。HIDS是基于MVK酶活性的降低或通过检测MVK基因的致病性突变进行诊断。

虽然血清免疫球蛋白D（IgD）水平升高不是诊断性的，但可以作为鉴别诊断的依据。80%的HIDS患者血清IgD水平升高。发作时尿甲戊酸水平可用于诊断。

据我们所知，目前还没有针对HIDS的循证治疗。最近，秋水仙碱、类固醇、辛伐他汀、阿那白滞素、沙利度胺、卡那金单抗和依那西普的研究报告了不同的治疗结果。

该病例在确诊后，停止类固醇和秋水仙碱治疗，并开始白细胞介素1受体拮抗剂治疗（阿那白滞素）。

讨论

在我们的病例中，曾考虑类固醇抵抗的肾病综合征，因为尽管接受了充分的剂量和适当的类固醇治疗，她的主诉仍没有得到解决。由于类固醇抵抗，我们进行了肾活检以调查继发性肾病的病因；最终该患者被诊断为AA淀粉样变性。

淀粉样变是一种慢性疾病，当异常折叠的淀粉样蛋白积聚在身体各个器官和组织的细胞外间质时即可发生。组织病理学表现为组织中淀粉样沉积，籍此即可明确诊断。临床上考虑为淀粉样变时，必要时可根据症状和相关表现，采用非侵入性方法、肾脏和其他器官的活检进行诊断。

由慢性感染和炎症性疾病导致的淀粉样蛋白A（AA）在细胞外积聚，称为AA淀粉样变（继发性淀粉样变）。AA淀粉样变的病因包括慢性炎症性疾病，如感染性疾病（肺结核、支气管扩张、慢性肾盂肾炎、骨髓炎等）、风湿性疾病（类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等）、自炎性疾病（FMF和其他自炎性疾病）以及罕见的恶性疾病。

儿童淀粉样变的主要原因是FMF和其他自炎性疾病。该病例FMF突变分析为阴性。病人接受内窥镜检查和结肠活检以排除炎症性肠病。活检显示直肠淀粉样变和局灶性活动性结肠炎，没有炎症性肠病的迹象。

该病例的诊断综合考虑了发热反复发作、生长迟缓、既往阑尾切除术和淀粉样变活检结果。MVK基因突变分析证实了HIDS的诊断。

HIDS是一种罕见的常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病，属于遗传性周期性发热家族。遗传性周期综合征的共同特征是细胞因子介导的自身炎症，表现为自限性发热发作。发烧发作的特点是迅速发烧，通常在40 ℃以上，伴有寒战。发作通常持续3-6天，每4-8周复发一次，高烧一直持续到发作结束。伴随发作的最常见症状是淋巴结病、皮肤损伤、口疮、关节痛、关节炎和胃肠道症状。胃肠道表现为呕吐、腹泻和腹痛，伴有浆膜炎。腹痛可能很严重，类似于FMF患者的急腹症。神经系统异常，如精神发育迟滞、共济失调、眼部症状和癫痫，在成人患者中也有报道。

HIDS是由12号染色体长臂上的MVK基因突变引起的。已有63个以上的突变报告，最常见的突变是V377I。MVK缺乏导致两种不同的临床实体，其结果为严重和轻微。在HIDS中，MVK的残留活性在1-20%之间；而在甲戊酸尿中，MVK的酶活性则严重降低（<0.5%）。

目前HIDS的病理生理学还没有被证实，但异戊二烯的减少会导致IL-1β的产生，从而引发炎症。HIDS炎性发作时血浆IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平升高。细胞因子的激活提示抗细胞因子疗法在HIDS治疗中的应用。抗肿瘤坏死因子-α药物（依那西普）、白细胞介素-1受体拮抗剂（阿那白滞素、卡那金单抗）和抗白细胞介素-6受体治疗已成功地应用于HIDS患者。

秋水仙碱治疗HIDS无效，甚至有人认为秋水仙碱无效可用于HIDS的鉴别诊断。据报道，类固醇的使用也可以降低疾病的发作严重程度。此外，造血干细胞移植可有效治疗严重MVK缺乏症。

经过诊断确认后，根据患者较长的病史和发作的严重程度，我们开始用阿那白滞素，最终用卡那金单抗治疗该病人。我们打算仅用抗IL-1疗法（卡那金单抗）继续治疗。

尽管HIDS既往被报道为轻度疾病，但在HIDS患者中也有AA型淀粉样变性的报道，与其他自身炎症疾病一样。

总之，HIDS并不像之前所说的那样是一种良性疾病。它始于生命早期，对患者的生活质量有负面影响。在激素抵抗的肾病综合征患者中，应考虑患HIDS的可能；详细的病史和实验室调查至关重要。

原文请参见：

Lale Guliyeva，Yılmaz Tabel，Ali Düzova，Nusret Akpolat，Seza Özen，Rezan Topaloğlu，Betül Sözeri. A rare cause of steroid resistant nephrotic syndrome in a child: Questions, Pediatric Nephrology. 06 December 2019.

Guliyeva L, Tabel Y, Düzova A, Akpolat N, Özen S, Topaloğlu R, Sözeri B. Pediatr Nephrol. A rare cause of steroid-resistant nephrotic syndrome in a child: Answers..2019 Dec 6. doi: 10.1007/s00467-019-04385-6.