2019年ACR/EULAR发布首个IgG4相关疾病（IgG4-RD)分类标准

2019年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）发布首个IgG4相关疾病（IgG4-RD）分类标准

IgG4相关疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一种免疫介导的与纤维炎性损伤有关的疾病，几乎可以发生在任何解剖部位。它通常表现为多器官损伤，可能与恶性肿瘤、感染或其他免疫介导的疾病相混淆，如干燥综合征、ANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody，抗中性粒细胞胞浆抗体）相关性血管炎。对该病患者的评估往往会牵涉各科医生，包括风湿、内科、胃肠、肾脏、肺、神经、放射、病理和其他从业者。IgG4-RD可导致器官功能障碍、衰竭和死亡。尽管该病目前业已被世界范围内的全科和专科医生所认识，但比较零散，对其流行病学方面的描述仍然很少。

在2003年，IgG4-RD首次被认为是一种独特的疾病。在接下来的十年里，已清楚这种病几乎可以侵犯任何器官，但是，该病对某些器官有强烈的偏好。这些器官包括唾液腺（颌下腺、腮腺、舌下腺）、眼眶腺和泪腺、胰腺和胆管树、肺、肾、主动脉和腹膜后腔、脑膜和甲状腺（里德尔甲状腺炎）。很多IgG4-RD的早期诊断依赖于手术切除标本的病理学评估。这些发现通常是在切除疑似恶性肿瘤病灶后偶然发现的结果。从这些手术中获得的大量标本，使得一系列IgG4-RD特征性发现得以识别：淋巴浆细胞浸润、轮辐状纤维化、闭塞性静脉炎和显著的IgG4+浆细胞浸润等。

然而，随着人们对这种疾病的认识不断加深，使用越来越小的活检样本即可明确诊断，这些样本往往不能显示全部的病理特征。在临床、血清学、影像学特征比较典型的病人中，有时不需要做活检即可以作出诊断。但是，当对恶性肿瘤或感染有重大关切时，仍需在保持适度较低阈值的情况下，对可行部位进行活检。

其他早期诊断的IgG4-RD病例由于血清IgG4浓度显著升高而被确诊。然而，现在已经发现，在临床病理诊断为IgG4-RD的患者中，血清IgG4水平是正常的。尽管血清IgG4浓度可以为疾病活动度的纵向评估提供重要的诊断线索和指导，但IgG4在该病的整体病理生理学中的核心地位已受到质疑。血清IgG4水平升高不再被认为是诊断IgG4-RD的必要条件。事实上，特定器官系统和解剖部位（如腹膜后）与血清IgG4升高的关联性比其他部位要小。

最后，对IgG4-RD的影像学特征也作了进一步的描述。目前认为，在适当的临床条件下，如果检测到像肠状胰腺和肾下主动脉周围炎，这些放射学表现将强烈提示IgG4-RD。然而，在缺乏临床、血清学或病理学资料时，孤立的放射学结果永远不足以进行临床诊断或恰当的疾病分类。简言之，虽然临床、血清学、放射学和病理学特征都有助于IgG4-RD的分类，但单凭这些方法都不能为患者的准确分类提供确切的证据。

为研究和临床目的而对患者进行恰当的分类，仰赖于对来自所有这4个领域的数据进行整合。鉴于IgG4-RD是一种独特的疾病，加上其多器官性和缺乏单一的诊断特征，为进行高质量的临床和流行病学调查，目前亟需IgG4-RD的分类标准。

准入标准

特征^*典型器官（如胰腺、唾液腺、胆管、眼眶、肾脏、肺、主动脉、腹膜后、硬脑（脊）膜或甲状腺（里德尔甲状腺炎））临床或放射学受累，或上述器官之一有病因不明的炎症过程，伴有淋巴浆细胞浸润的病理学证据。

^*说明：指受累器官增大或肿瘤样团块，但除外（1）胆管，有变窄倾向；（2）主动脉，典型常见管壁增厚或动脉瘤扩张；（3）肺，常见支气管血管束增厚。如果不符合准入标准，则不能进一步考虑将患者分类为IgG4-RD。

排除标准

临床

• 发热（有记录的，复发温度>38°C，在没有任何感染的临床特征的情况下，发热是患者全身性表现的主要部分）

• 对糖皮质激素无客观反应（如果患者已接受至少40毫克/天（~0.6毫克/千克/天）的强的松治疗4周，则亦被看作患者未表现出客观的临床反应。客观反应包括临床病变、生化异常或放射学结果的显著改善。在糖皮质激素反应方面还有2点需要考虑：仅血清IgG4浓度的改善而疾病的其他方面没有得到改善，不应被视为临床反应；与晚期纤维化相关的某些形式的IgG4-RD，如腹膜后纤维化或硬化性肠系膜炎，可能对糖皮质激素没有明显的放射学反应。）

血清学

• 白细胞减少症和血小板减少症（除了潜在疾病外，不明原因的白细胞和血小板计数减少到实验室正常参考水平以下。白细胞和血小板计数的降低在IgG4-RD中是不常见的，但在骨髓增生异常综合征、造血系统恶性肿瘤、系统性红斑狼疮系列的自身免疫性病中是典型的表现。）

• 外周嗜酸性粒细胞增多（浓度大于3000 mm3）

• 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性（针对抗蛋白酶3或髓过氧化物酶的ANCA酶联免疫吸附试验阳性。）

• SSA/Ro或SSB/La抗体阳性

• 双链DNA、RNP或Sm抗体阳性

• 其他疾病特异性自身抗体（其他自身抗体与对另一免疫介导疾病高度特异性性相关，这是对患者表现的合理解释。这种特异性自身抗体包括抗合成酶抗体（如抗-Jo-1）、抗拓扑异构酶III（Scl-70）和抗磷脂酶A2受体抗体。这不包括低特异性的自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体和抗磷脂抗体。）

• 冷球蛋白血症（I型、II型或III型）（在一定的临床情形下，可以合理解释患者的表现。）

放射学

• 已知的放射学检查结果怀疑恶性肿瘤或感染，但尚未彻底评估（这些放射学表现包括未经彻底评估的占位性病变、坏死、空洞、高血管性或外生性包块、肿大或簇状融合淋巴结病、腹腔积液等。）

• 快速放射学进展（定义为在4-6周内显著恶化。）

• 符合埃尔德海姆-切斯特病（Erdheim-Chester disease）的长骨异常（长骨的多发性硬化性病变，通常与双侧骨干受累有关。）

• 脾肿大（>14厘米，无其他解释（如门脉高压））

病理学

• 提示恶性肿瘤的细胞浸润，但尚未充分评估（细胞异型性、免疫组化结果的单型性，或原位杂交中轻链限制性表达，均提示恶性肿瘤的高度可能性。如果怀疑是恶性肿瘤，在纳入之前必须通过适当的研究予以排除。）

• 符合炎性肌纤维母细胞瘤的标志物阳性（已知提示炎性肌纤维母细胞瘤的标记物为阳性，例如间变性淋巴瘤激酶1或由基因ROS1编码的受体酪氨酸激酶（ROS）。）

• 显著中性粒细胞炎(中性粒细胞浸润在IgG4-RD中是不常见的，个别病例会出现在肺部或粘膜附近。广泛的中性粒细胞浸润或中性粒细胞脓肿强烈提示非IgG4-RD诊断的可能性。）

• 坏死性血管炎（虽然血管损伤（如闭塞性静脉炎或动脉炎）是IgG4-RD的标志，但血管壁内的纤维蛋白样坏死可为排除IgG4-RD提供有力的证据。）

• 显著坏死（小坏死灶可能很少出现在管状器官的管腔表面，但是在没有其他合理解释的情况下（如支架植入），带状坏死可为排除IgG4-RD提供强有力的证据。）

• 原发性肉芽肿性炎症（富含上皮样组织细胞的炎症，包括多核巨细胞形成和肉芽肿形成，这在IgG4-RD表现中是高度反常的）

• 巨噬细胞/组织细胞紊乱的病理特征（已知的Rosai-Dorfman病，其病理特征是S100阳性的巨噬细胞表现为伸入运动）

特定疾病排除

已知诊断如下

• 多中心卡斯特曼（Castleman）病

• 克罗恩病或溃疡性结肠炎（如果存在胰胆管疾病）

• 桥本氏甲状腺炎（如果只有甲状腺受到影响）

说明：如果病例符合准入标准且不符合任何排除标准，则继续执行以下各项权重评估^§

各项权重积分

组织病理学

• 活检结果不详（0分）

• 大量淋巴细胞浸润（4分）

• 大量淋巴细胞浸润和闭塞性静脉炎（6分）

• 伴或不伴闭塞性静脉炎的大量淋巴细胞浸润和轮辐状纤维化 （13分）

免疫染色#

• IgG4+：IgG+比率为0–40%或不确定，且IgG4+细胞/高倍视野（hpf）的数量为0–9（0分）。

• IgG4+：IgG+比值≥41%，且IgG4+细胞/hpf的数目为0–9或不确定，或IgG4+：IgG+比值为0–40%或不确定，且IgG4+细胞/hpf的数目≥10或不确定（7分）。

• IgG4+：IgG+比值为41–70%，且IgG4+细胞/hpf的数目≥10；或IgG4+：IgG+比值≥71%，且IgG4+细胞/hpf的数目为10–50（14分）。

• IgG4+：IgG+比值≥71%，IgG4+细胞数/hpf≥51（16 分）。

血清IgG4浓度

• 正常或未检查 （0分）

• >正常但<2×正常上限（4分）

• 2-5×正常上限 （6分）

• >5×正常上限 （11分）

双侧泪、腮腺、舌下和下颌下腺

• 没有腺体受累 （0分）

• 一组腺体受累 （6分）

• 两组或两组以上腺体受累 （14分）

胸

• 未检查或列出的项目都不存在 （0分）

• 支气管血管周围和间隔增厚 （4分）

• 胸椎旁带状软组织 （10分）

胰胆管树

• 未选中或所列项目均不存在 （0分）

• 胰腺弥漫性增大（小叶消失）（8分）

• 胰腺弥漫性肿大及包膜样边缘强化减弱 （11分）

• 胰腺（以上任一种）和胆管树受累（0分）（19分）

肾脏

• 未选中或所列项目均不存在 （0分）

• 低补体血症 （6分）

• 肾盂增厚/软组织 （8分）

• 双侧肾皮质低密度区（10分）

腹膜后组织

• 未检查或列出的项目都不存在（0分）

• 腹主动脉壁弥漫性增厚（4分）

• 肾下动脉或髂动脉周围的周或前外侧软组织（8分）

如果一个病例符合准入标准，但不存在排除标准项，且总分≥20，那么该病例符合IgG4 RD的分类标准。

*指受影响器官中的肿大或肿瘤样肿块，但1）胆管有变窄倾向，2）主动脉壁增厚或动脉瘤扩张为典型，3）肺有支气管血管束增厚为常见。如果不符合入组标准，则不能进一步将患者分类为IgG4相关疾病（IgG4-RD）。§如果符合排除标准，则不能进一步考虑将患者归类为IgG4-RD。每个领域中只有最高权重的项目得分。#来自淋巴结、胃肠道粘膜表面和皮肤的活检不可用于加权。**“不确定”是指病理学家无法明确量化浸润中阳性染色细胞的数量，但仍能确定细胞数量至少为10个/高倍镜（hpf）的情况。由于许多原因，通常与免疫染色的质量有关，病理学家有时无法精确地计数IgG4+血浆细胞的数量，即使如此，仍有信心将病例的免疫染色结果进行适当的类别划分。