肝内胆管细胞癌转化治疗

一、概述

胆管癌是一种异质性肝胆恶性肿瘤，根据其解剖位置，可分为肝内、肝门、远端胆管癌三类亚型。肝内胆管细胞癌（ICC）是仅次于肝细胞肝癌的第二大常见原发性肝恶性肿瘤，发生率约10-20%。ICC预后不良，总体5年生存率小于10%。手术切除是目前潜在根治早期ICC的方法，R0切除后ICC的中位5年生存率也仅约30%。但大多数患者首诊时肿瘤已为相对“进展”期。仅10-15%的ICC患者可行潜在根治手术。对于不能进行手术或者肝移植的患者，联合吉西他滨和顺铂全身化疗是一线治疗方案，其中位总生存时间仅为11.7个月。

二、基本资料

患者，女，43岁

2017年2月，主诉“体检发现肝占位1月余” 入院

三、辅助检查

2017-02-23肝脏CTA：肝癌伴肝内多发转移（病灶位于S2、4、5、8，侵犯肝中静脉和右肝静脉）

2017-02-24 PET-CT：右肝巨大稍低密度团块影伴FDG带血异常增高，左右肝内另见多发稍低密度团块影伴FDG带血异常增高，考虑恶性病变伴肝内多发转移可能，建议穿刺活检。

2017-02-26 穿刺活检病理：胆管细胞癌首先考虑，Hepotacy-te（-），AFP（-），CK19（+），CD34（血管+），CK7（+），GPC-3（-）。

2017-02-23肿标： CEA 5.3 ng/mL ；CA199 663 U/ml 其他标志物正常。

肝肾功能、凝血功能、血常规、心电图、 肺功能、心超、肺部CT等：未发现明显异常。

四、临床诊断和治疗策略

临床诊断：肝内胆管细胞癌

临床分期：T2bN0M0 （初始不可切除）NCCN 2017

下一步治疗策略： 转化治疗后手术

五、治疗经过

（1）转化治疗

GP方案全身系统治疗：吉西他滨 1460mg d1，8 +顺铂35mg d1，8 q3w ×1-4 周期

毒副反应：Ⅱ度骨髓抑制，轻度消化道反应

疗效评价：PR 无手术条件

继续GP方案 q3w ×5-7 周期

毒副反应：III度骨髓抑制，中度消化道反应

化疗7周期5个月后，复查CT，病灶明显退缩，>30%

mRICIST标准评估：疗效持续PR达到转化目标

转化和手术期间肿瘤标志物Ca199的变化

（2）手术

2017-09-05行“肝脏S4/5/8段切除+S2肿瘤剜除+右肝静脉切除自体大隐静脉重建+胆囊切除+肝门部淋巴结清扫术”

病理报告：中低分化胆管细胞癌，伴大片坏死。病理分级属于：部分肿瘤组织退缩 partial histologic tumor response，PHR; 较多残余癌细胞，但纤维化仍占主要部分TRG3。

（3）术后辅助治疗

术后1月复查CT，肝内未见活性肿瘤病灶

根据NCCN指南，胆管癌R0术后，无可评估病灶，达到根治目的，继续化疗：卡培他滨单药维持

（4）复发后维持治疗

2018-5 肿瘤指标Ca199再次升高420U/ml，影像学提示肝内复发，予B超引导下射频消融治疗。

基因检测 FGFR2 突变

2018-5~2019-2 帕唑帕尼 2片 1次/日

帕唑帕尼治疗前后对比（2018.4和2018.11）

2019-2 至今靶向+免疫治疗（仑伐替尼8mg+PD-1 240mg q3w）

2019-3 MRI提示肝S6转移灶活性存在，予SBRT局部放疗

2019-10 肺部CT提示肺部结节较前增大，考虑转移，予 肺转移灶SBRT局部放疗

仑伐替尼+PD-1治疗前后（2019.2和2019.12）对比

病程中Ca199变化

患者疾病SD，目前生活质量良好。

六、总结

对于胆管癌目前还没有最佳化疗方案，吉西他滨联合顺铂（GP方案）的客观反应率（ORR）达26%，疾病控制率DCR达81.4%（Valle J. N EnglJ Med 2010; 362:1273–1281.），将该方案用于新辅助化疗亦具有一定的合理性。2017年ASCO 发布晚期胆管癌吉西他滨/顺铂/白蛋白紫杉醇的三药方案，获得了11.4个月的PFS，OS预计大于20个月，34%的ORR，（Shroff RT. ASCO 2017. Abstract 4018.）是一种可供选择的潜在转化方案。

分子靶向药物尚未被批准用于胆管癌的治疗。FGFR可作为胆管细胞癌的独立预后因素。维持肿瘤生长和转移的最有效的血管生成因子是血管内皮生长因子。54%的ICC可出现VEGF过表达，促进肿瘤转移，复发，预示预后不良。已有多项试验在研究VEGF抑制剂在ICC中的治疗效果。仑伐替尼抑制VEGF和FGFR两条通路，和免疫检查点抑制剂PD-1联合治疗，有望改善胆管癌患者的预后。手术联合辅助治疗，是真正延长患者生存的关键。