泌乳素细胞肿瘤，没那么简单

什么是泌乳素细胞肿瘤？

泌乳素细胞肿瘤是垂体神经内分泌肿瘤中最常见的亚型，约占所有分泌性垂体肿瘤的30%-45%。女性明显多于男性，比例为10:1。是女性不孕不育的常见原因。

临床上治疗策略与怀孕生子有诸多关系，下面总结了泌乳素瘤导致高泌乳素血症的一些常见问题

No.1

高泌乳素血症就是泌乳素瘤吗？

泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤，(约占病例的40%)，是男性和女性性腺功能减退和不孕的重要原因。

泌乳素(PRL)升高的幅度可用于初步确定高泌乳素血症的病因。PRL水平> 250ng/mL高度提示存在泌乳素瘤。垂体柄受压或药物引起的高泌乳素血症或全身性疾病病人的PRL水平低于100ng/mL。

下面是高泌乳素血症的一些原因：

① 生理原因

包括怀孕、泌乳、压力、睡眠、性交、锻炼、刺激乳头。

② 药物影响

抗精神病药物：如利培酮、奥氮平等。

抗抑郁药物：优降宁、氟西汀等。

促进胃肠动力药物：胃复安、吗丁啉等。

其他药物：雌激素、美沙酮、可卡因等。

③ 病理原因

全身性疾病-原发性甲状腺功能减退症、肾上腺机能不全、肾功能不全、肝硬化、癫痫发作。

下丘脑疾病-肿瘤(颅咽管瘤、浸润性疾病(组织细胞病等)。

垂体疾病-泌乳素瘤。

神经性：胸壁病变(烧伤、乳房手术、开胸;、带状疱疹等)、脊髓损伤等。

产生异位泌乳素：肾细胞癌、卵巢畸胎瘤、性腺胚细胞瘤等。

No.2

泌乳素瘤的症状有哪些？

①高泌乳素引起的症状

促性腺素性功能减退症和溢乳。性腺功能减退会导致女性月经不规则和闭经，性功能障碍，不孕不育，骨骼矿物质的丢失。高泌乳素血症也可以降低性欲

②垂体大腺瘤的患者中，肿瘤占位效应的症状，如头痛、视力改变，偶尔也会发生脑脊液(CSF)鼻漏、脑积水。

③如果垂体柄受压或正常垂体组织受损，也可能发生性腺功能减退以外的垂体功能低下。

④男性中发现的溢乳高度提示泌乳素瘤。

No.3

检验泌乳素抽血的注意事项

泌乳素以一种脉冲状的方式分泌，血清水平在一天中变化很大，睡眠时的水平较高，早上达到高峰，醒来后逐渐下降，但没有典型的昼夜节律。

采血应在一天最低谷的时间，即上午10-11时为宜。精神紧张、寒冷、剧烈运动、性交，乳头刺激等应激情况可导致催乳素水平升高数倍，但持续时间不会超过1小时，因而采血前应嘱安静1小时。

只要是不存在过度紧张的情况下静脉穿刺获得的血清样本，单次的PRL水平高于正常的上限即可确诊高泌乳素血症的诊断。

No.4

泌乳素检验值的提示意义是什么？

不同的医院、实验室的泌乳素正常值可能存在差异，请参考化验单后面的正常值范围。

我院的正常值男性为：2.64-13.13ug/L；女性黄体期是2.74-26.72 ug/L，注意：ug/L等同于ng/mL，但是有些单位采用的mIU/L，通常采用以下公式计算1μg /L=21.2mIU/L。

①

PRL升高的幅度可以用于确定高泌乳素血症的病因。PRL>250 ng/mL的水平，高度提示存在泌乳素瘤。

大多数垂体柄功能障碍(假性泌乳素瘤)的患者，药物引发的高泌乳素血症或全身性疾病出现PRL水平<100ng/mL。

②

在泌乳素瘤患者中，PRL水平通常与肿瘤大小相关。泌乳素微腺瘤(直径<10mm)通常导致PRL水平为100-200ug/L，也可能<100ug/L，偶尔达到500 ug/L或更高。

泌乳素大腺瘤(直径≥10毫米)通常PRL值>250ug/L。绝大多数泌乳素巨腺瘤 (最大直径≥4厘米)病人，PRL水平将>1000ug/L。

③

所有大型(≥3厘米)垂体大腺瘤伴有正常或轻度升高的PRL水平(<200 ug/L),应该考虑可能会是所谓的“钩状效应”。

必须对所有超过3厘米的和初始PRL水平<200ug/L的泌乳素大腺瘤患者要求进行稀释PRL测量。

④

对于无症状的高泌乳素血症，建议考虑到巨泌乳素 (macroprolactin) 的影响。可对样本进行胶过滤或PEG处理去除巨泌乳素进行泌乳素的测定。

巨泌乳素是泌乳素无法与靶细胞泌乳素受体结合，因此不能发挥出生物学效应。但其易于在体循环中累积，从而造成PRL浓度假性增高。

No.5

高泌乳素血症的治疗方法

高泌乳素血症的治疗首先是病因治疗，原发性甲状腺功能减退患者的左旋-甲状腺素替代，泌乳素瘤的多巴胺受体激动剂，以及药物引起的高泌乳素血症患者的药物停药。

巨泌乳素血症不需要治疗。

No.6

泌乳素瘤的治疗方法

目前对泌乳素瘤的治疗方案包括手术、垂体放射治疗和使用多巴胺受体激动剂的药物治疗。

多巴胺受体激动剂(DAs)是泌乳素瘤的金标准治疗方法。在多巴胺受体激动剂中，溴隐亭和卡麦角林均是全球最常用的麦角碱衍生物。

卡麦角林（Cabergoline)是多巴胺2型受体的特异性激动剂，是治疗的首选药物，其耐受性较好，在促使PRL正常化和肿瘤缩小方面更有效，但是我国目前尚未引进该药，目前临床上最常用的溴隐亭。

此外由于溴隐亭半衰期较卡麦角林短，在孕妇中应用有确切证据，因此怀孕期间或怀孕前，如果确实需要使用多巴胺激动剂，优先考虑使用溴隐亭。

No.7

多巴胺激动剂耐药后怎么办？

多巴胺受体激动剂治疗的耐药性的定义存在争议。

目前的标准：使用最大的药物剂量(7.5毫克/天的溴隐亭或2.0毫克/周的卡麦角林），未能使PRL水平正常化，且未能使泌乳素大腺瘤的大小缩小≥50%

对出现多巴胺受体激动剂耐药抵抗性的患者的治疗方法包括：

① 换另一种多巴胺受体激动剂

在对溴隐亭耐药的患者中，约有50-80%的病人使用卡麦角林可以使PRL正常，约70%的病人肿瘤大小会发生不同程度的缩小。

受体激动剂剂量

如果患者继续出现治疗效应和能耐受，将多巴胺受体激动剂的剂量提高超出常规使用剂量：通常只要病变还存在，且有效（病灶复查过程中逐渐缩小），且没有出现并发症，就可以逐渐增加剂量。

③ 手术切除肿瘤

经验丰富的神经外科医生可以通过经蝶窦手术减少肿瘤体检。

④ 放射治疗

效果不佳，但立体定向放射外科，如γ刀等能起到一定效果。

⑤ 其他药物的实验性治疗

选择性雌激素受体调节剂，克罗米酚；生长抑素类似物，替莫唑胺胶囊等。

替莫唑胺是一种口服烷基化剂，自2006年以来，已成功应用于侵袭性或恶性垂体肿瘤的治疗。它也被发现在一些非常难治性的，大的对多巴胺受体激动剂耐药的泌乳素瘤中有一定的成功。

No.8

手术在泌乳素瘤中的治疗作用

手术治疗，通常采用经蝶窦入路。手术指征包括：

①正规的药物治疗后肿瘤仍在增大。

②垂体（瘤）卒中。

③不能耐受多巴胺受体激动剂或多巴胺受体激动剂耐药。

④持续的视交叉受压：治疗15天——1个月后视力无好转。

⑤多巴胺受体激动剂给药期间出现脑脊液漏。约有74.7%和34%的泌乳素素微腺瘤(MICs)和泌乳素大腺瘤(MACs)病人手术后PRL恢复正常，复发率分别为18%和23%。

而且对卡麦角林有部分性耐药的患者在手术减瘤后，使用比术前剂量更低的卡麦角林能达到PRL正常。

No.9

放疗在泌乳素瘤中的作用

由于泌乳素瘤是最耐辐射的垂体瘤之一，治疗效果差，且存在与放射诱发垂体功能减退的高风险。

因此，放疗仅适用于不通过手术控制的多巴胺受体激动剂耐药的病人，以及非常罕见的恶性泌乳素瘤患者。且应该优先考虑立体定向放射治疗技术。