肺癌筛查

肺癌筛查与管理中国专家共识

【摘要】 我国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤之首 ， 5 年生存率仅为19 .7 % 。 要想解决 肺癌防治的诸多问题 ， 关键需要进一步推广和完善肺癌筛查及早诊早治策略 。 中国肺癌防治联 盟 、 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科 、 胸外科和影像学科等相关领域知名专 家在 “肺结节诊治中国专家共识 (2018 年版 ) ” 基础上 ， 参考了国内外最新研究成果和各学科 相关指南及共识 ， 制定本共识 。 在传统 “4P” 疾病诊治模式的基础上 ， 本共识增加了 “5P” 精 准医学及液体活检的内容 ， 旨在更好地体现基于遗传背景与环境差异的个体化肺癌筛查特点 。 本共识除了对现有肺癌筛查技术进行详尽介绍外 ， 也对肺癌筛查全程管理进行系统阐述 。 此外 ， 物联网医学具备全面感知 、 可靠传输和智能处理等功能 ， 筛查过程中可辅助预测 、 检测和诊断 ， 制定精准的筛查方案和调动患者参与性 ， 其在肺癌筛查全程管理中的潜能被充分体现 。 力求真 正做到精准筛查 、 防治和全程管理 ， 从而更好地预防肺癌发生及改善肺癌 5 年生存率 。

【关键词】 肺癌筛查 ;精准医学

根据国家癌症中心发表的最新中国恶性肿瘤 流行情况报告[1] ,我国肺癌发病率居恶性肿瘤首位 (57 .26/10 万) ，新发肺癌病例约为78 .7万例 ，超过 第二位胃癌 (40 .3万例 )近 1 倍 ;且无论男女 ，病死率 也居恶性肿瘤之首 ，5 年生存率仅为19 .7% [2] 。 为 改善这一现状，笔者先后制定了“肺结节评估:亚洲 临床实践指南”[3] 和“肺部结节诊治中国专家共 识”[4 ] ，2018 年又进行了更新[5 ] ，并细化了肺结节分 类 ，定义了我国肺癌高危人群 ，同时为了提高肺癌的 早诊水平和改善患者预后 ，推荐应用低剂量 CT (low-dose computed tomography ，LDCT )进行筛 查 ，并增添物联网医学等辅助技术 。 然而 ，要想解决 我国肺癌防治的诸多问题，关键需要进一步推广和 完善肺癌筛查及早诊早治策略，同时也急需改变传 统的疾病治疗模式 ，采用从“4P”到“5P”的新医学模 式进行肺癌筛查工作 。 “4P”医学[6] 包含预防性 、预 测性 、个体化和参与性 。 “5P”医学[7 ] 则在“4P”基础 上增加精准医学 ，只有这样 ，才能最终做到基于基因 与环境差异而进行的个体化筛查，更好地预防肺癌 发生及改善肺癌 5 年生存率 。

1 肺癌筛查策略

1 .1 筛查意义 提高肺癌生存率最有效的方法是 二级预防，即早发现、早诊断和早治疗。筛查是早期 发现肺癌和癌前病变的重要途径 。 在众多无症状的 人群中发现癌前或早期肺癌患者，并给予其精准防 治 ，是提高肺癌治疗率的关键 。

1 .2 筛查人群 2011 年美国国家肺癌筛查试验 (National Lung Screening Trial ，NLST )的随机对 照研究结果显示 ，采用胸部 LDCT 对高危人群进行 筛查可使肺癌的病死率下降 20% [8] 。 鉴于上述研 究结果 ，我国也推荐肺癌高危人群应每年进行 LDCT 筛查 ，以早期诊断肺癌[9] 。 但是 ，如何定位中 国的筛查人群 ，还应因地制宜考虑 ，才能收到事半功 倍的成效 。 与美国和欧洲国家相比 ，我国具有吸烟 及被动吸烟人群比例较高 、大气污染及肺癌发病年 轻化的现状 。 因此 ，定位高危人群时既要参考美国 ACCP 及 NCCN 发布的临床指南[10] ，也要考虑我国 实际情况 。 中国肺癌防治联盟根据其牵头的“肺部 结节诊治中国专家共识”[4-5 ] 并参考中华医学会放射

学分会心胸学组发布的“低剂量螺旋 CT 肺癌筛查 专家共识”[9] ，建议将我国肺癌高危人群定义为年 龄 ≥ 40 岁且具有以下任一危险因素者 :(1)吸烟 ≥ 400 年支(或 20 包年) ，或曾经吸烟 ≥ 400 年支(或 20 包年) ，戒烟时间 < 15 年 ;(2)有环境或高危职业 暴露史(如石棉、铍、铀、氡等接触者);(3)合并 COPD 、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者 ; (4)既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者 ，尤其一级 亲属家族史 。 此外 ，还需考虑被动吸烟 、烹饪油烟以 及空气污染等因素 。

2 肺癌筛查技术 理想的肺癌筛查技术应该具备下述条件 :(1)简

便 ;(2 )易行 ;(3 )价廉 ;(4 )损伤少 ;(5 )灵敏度高 ;(6 ) 特异性高 ;(7)预测性高 ;(8)精准性高 ;(9)易掌握 ; (10)易个体化 ;(11)易指导预防 ;(12)患者易参与 。 符合上述条件越多的筛查方法 ，越利于普及和推广 。 但是 ，目前很难找到全部符合这些条件的方法 ，需根 据筛查群体和技术可及性合理选择 。

2.1影像学

2 .1 .1 常规影像 X 线胸片简便 、易行和放射损伤 少 ，常被用于术后复查 ，虽然能够提高肺癌的检出 率，但很难发现直径<5~6mm的病变，且存在死 角 。 不建议用于肺癌的筛查 。

2.1.2 胸部CT 与X线胸片相比，胸部CT可提 供更多关于肺结节的内部结构及边缘特征等信息 ， 因此可克服胸片的不足 ，LDCT 还可减少肺放射性 损伤 ，更有利于筛查 。 一项长达 10 年的大样本早期 肺癌研究证实 ，年度 LDCT 筛查可发现 85% 的 I 期 肺癌 ，而筛查后进行手术切除的 I 期肺癌患者 10 年 生存率为 92% [11] 。 美国国家癌症研究所进行的 53 454例肺癌高危人群参与的 LDCT 对比胸片筛查 肺癌的大规模随机对照研究(NLST )显示 ，LDCT 筛查可以降低20%的肺癌病死率(P=0.004)[8]。 该项研究对 CT 设备的要求仅仅为 4 排 ，也仅筛查 了最初的 3 年[12] 。 因此 ，LDCT 筛查的获益可能被 低估 ，随着筛查方案和阳性结果患者随访流程的优 化 ，其特异性和敏感性会进一步提高 。 建议条件允 许的情况下尽可能使用 16 层或以上多层螺旋 CT 进行肺癌筛查 。

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进行 LDCT 筛查时 ，应注意潜在的辐射诱发癌 变 、假阳性率高 、过度诊断和增加医疗费用等问题 。 NLST 研究发现 ，LDCT 组总死亡率与胸片组同样 明显下降 ，提示一年一度 LDCT 放射性可能不会对 人体产生不利影响[8 ] 。 为避免过度诊断 ，筛查后可 采用常规 CT 或高分辨率 CT 等方法进行鉴别诊 断 。 此外 ，中国 LDCT 价格仅为美欧国家的几十分 之一 ，或者仅为胸片价格 2 倍左右 。 1 例晚期肺癌患 者的化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗等费用远超数 百次 LDCT 检查 ，足以抵消几百例患者的筛查费用 。

简言之，LDCT筛查技术具有简便、易行、价廉、 损伤少 、灵敏度高 、患者参与性高和易普及等优点 ， 可作为高危人群肺癌筛查可靠的基础检查手段 。 虽 然其精准性和特异性尚需提高 ，但使用胸部薄层 CT 的 DICOM 格式联合人工智能深度挖掘分析[13] 可辅助明确肺结节位置、形状、边缘、密度和血管生 成等信息 ，协助鉴别诊断和指导临床治疗 ，进一步提 高筛查的精准度 。

2.1.3 功能显像 PET-CT检查在肺癌的诊断、分 期 、治疗评价中均有较高的敏感性和特异性[14 ] 。 对 于 LDCT 筛查中发现的可疑外周肺结节病灶 ，PET- CT 检查是良好的补充 ，能协助鉴别诊断和避免患 者接受不必要的有创检查 。 一项小规模的临床试 验[15-16] 发现 ，在可疑结节中 76% 可以通过 PET-CT 明确诊断 。 应用 PET-CT 诊断恶性结节的敏感性 、 特异性 、阳性预测值和阴性预测值分别为 69% 、 91% 、90% 和 71% 。 该试验结果提示 ，对 CT 发现 的可疑病灶可进行选择性 PET-CT 检查 。 如为阴 性 ，3 个月后应用 LDCT 随访 ，其敏感性和阴性预测 值为 100% ，可以有效减少有创检查[15-16] 。 另一项 临床试验也证实 ，对于 LDCT 筛查发现的可疑阳性 结果 ，联合 PET-CT 检查可有效鉴别良恶性结节 ， 避免不必要的有创检查和手术[17] 。 但对于直径 < 8 mm的肺癌结节 ，PET-CT 阳性率不高 ，需要密切 随访以免漏诊 。

PET-CT 在中央型肺癌的早期诊断中亦有一定 作用 。 一项研究分析了 CT 检查阴性 、由支气管镜 检查确诊的 22 例患者 24 处早期中央型肺癌病灶 ， 发现 PET-CT 对早期中央型肺癌的敏感性 、特异 性 、阳性预测值和阴性预测值分别为 73% 、85% 、 80%和79%[18] 。因此，PET-CT可以发现CT阴性 的早期中央型肺癌 ，是高度怀疑肺癌而 CT 检查阴 性患者的良好补充 。 另外 ，一项纳入 849 例中国肺 癌患者的研究表明 PET-CT 功能显像对表皮生长 因 子 受 体 ( epithelial grow th factor receptor ，

EGFR)突变亦具有一定的预测价值 ，对于无法进行 EGFR 突变检测的患者 ，结合最大标准摄取值和临 床病理特征能够更精准地预测 EGFR 突变[19] 。

PET-CT 具有灵敏度和特异性高、预测性和精 准性好 ，以及可指导预防和个体化医疗等优势 。 但 由于具有该设备的医疗单位较少 ，加之价格昂贵 ，可 能会影响患者参与性 ，因此不建议作为常规肺癌初 筛手段 ，仅在胸部 CT 结果异常及有特殊要求的患 者中应用。对于胸部LDCT提示直径≤8mm的纯 毛玻璃结节 ，一般不推荐应用 ;对于直径 > 8 m m 的 实性肺结节 ，推荐 PET-CT 扫描区分良恶性[5] ;对 于直径 > 8 m m 的不能定性的半实性肺结节 ，建议 除常规扫描外 ，加做延迟扫描以帮助提高阳性率 。

弥散加权磁共振成像 (diffusion weighted

magnetic resonance imaging ，DW-M RI)在肺癌筛查

中也具有一定优势 。 DW-M RI 基本原理是通过水

分子的弥散 (布朗 )运动来反映组织的生物特性和微

观结构 ，病变信号强度的量化指标用表观弥散系数 来表示[20] 。

有研究表明 ，DW-MRI 对于 6 ~ 7 mm 的肺结 节的筛查敏感性和特异性分别为95 .2% 和99 .6% ， 而 8 ~ 14 mm 的肺结节的敏感性和特异性可达 100% 和99 .6% ，提示 DW-MRI 可用作肺癌筛查的 替代检查手段[21] 。 并且有研究表明 DW-MRI 与 PET /CT 相比 ，用于区分良恶性肺结节的敏感性差 异无统计学意义 ，且活动性炎症病变在 DW-M RI 中 的假阳性较少，其特异性显著高于PET/CT(P= 0 .03)[22] 。 另一项研究对 113 例肺结节患者在治疗 前分别进行了DW-MRI与PET/CT检查，结果显 示病灶平均表观弥散系数与最大标准摄取值诊断恶 性肺结节的敏感性 、特异性差异无统计学意义 ，且表 观弥散系数与病灶的细胞增殖指数 Ki-67 呈显著负 相关(r=-0.66，P<0.05)，而最大标准摄取值 与Ki-67无显著相关性(r =0.11，P >0.05)[23] 。 因此 ，DW-M RI 在肺癌筛查中的前景是乐观的 。

另有学者对比了DW-MRI与18 F-FDG PET/ C T 对儿童及青壮年恶性淋巴瘤及肉瘤患者的诊断 效能，结果显示DW-MRI的敏感性、特异性和诊断 准确率分别为90 .8% 、99 .5% 和98 .3% ，而18 F-FDG PET/CT分别为93.7% 、97.7%和97.2%[24] 。结果 表明 ，DW-M RI 可精准地反映全身淋巴结的病变情 况 ，更有利于青壮年癌症的诊断和评估 。

DW-M RI 对肿瘤的筛查和诊断比 PET-CT 起 步晚 ，但其有无放射污染和核素污染的优势 。 它可 以看作是一种新的功能成像方法 ，俗称“类 PET” 。

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越来越多的证据表明 ，对于肺结节直径 > 5 m m 实 性结节且难以接受放射性检查的患者 ，DW-M RI 可 作为 LDCT 或 PET /CT 的替代检查手段 。

2 .2 肿瘤标记物 假阳性结节的大量检出是 LDCT 筛查亟需解决的重要问题 ，需要其他筛查手 段加以补充 。 近年来 ，表观遗传学[25 ] 、液体活检[26 ] 和生物标记物[27-29 ] 等肺癌检测技术的进步以及物联 网医学[30 ] 等技术的应用为实施“5P”筛查模式奠定 了基础 。 为达到“5P”医学要求 ，需要动态跟踪肿瘤 细胞的变化 ，以便监测其随病程或治疗发生的高度 异质性 ，进而配合筛查和制定精准个体化治疗方案 。 建议根据图 1 所列的技术流程 ，优化防治策略和及 时干预 ，以达到事半功倍的效果 。 为此 ，还需要发掘 表观遗传学 、基因突变 、细胞变异和浸润启动四方面 信息 ，并掌握相关的预测 、检测和诊断技术 ，才能对 处于风险期和各阶段的肺癌筛查和管理游刃有余 。 如图 1 所示 ，最佳筛查期是亚临床肺癌阶段 ，这一阶 段临床及影像学尚未发现异常 ，而表观遗传学及基 因相关分子标记物已经可以被检测到 。 这无疑对以 “液体活检”为基础的肺癌标记物筛查提出更高要求 。

液体活检技术可通过非侵入性方式多次取样检 测血液或尿液等体液中特定的生物标记物 ，协助诊 断或提供相关肿瘤个体化信息 。 目前研究较多的是 血液循环肿瘤细胞(circulating tumor cells ，CTC)、 循环肿瘤 DNA(circulating tumor DNA ，ctDNA)以 及肿瘤细胞分泌的含有核酸 、蛋白质与脂质的囊泡

状外泌体检测技术[26 ] 。

2 .2 .1 常规肿瘤标记物 目前常用的标记物[27 ] 主 要为 :(1)胃泌素释放肽前体 ，可作为小细胞肺癌诊 断和鉴别诊断的首选标记物 ;(2)神经元特异性烯醇 化酶 ，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测 ;(3) 癌胚抗原 ，主要用于判断肺腺癌复发 、预后以及肺癌 治疗过程中的疗效观察 ;(4)细胞角蛋白 19 片段 ，对 肺鳞癌诊断有参考意义 ;(5)鳞状细胞癌抗原 ，对肺 鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值 。

一项共招募了 715 名受试者的中国大规模多中 心研究(临床试验管理标识符 NCT01 92 8836)[29] ， 通过在 ARCHITECT i2000SR 上对血清标记物胃 泌素释放肽前体 、癌胚抗原 、鳞状细胞癌抗原和细胞 角蛋白 19 片段进行分析 ，以及采集相关临床信息 ， 开发了肺癌风险模型和结节风险模型 。 与美国 AACC 模型比对发现 ，该模型具有更好的诊断效能 (ROC曲线下面积分别为0.9151、0.8360，P = 0 .001) ，对早期肺癌和结节风险均有良好的预测价 值 ，还可对不同水平的肺癌风险进行分层 ，适用于中 国高风险人群 。

对于随访中单一或者全部肿瘤标记物进行性增 高的患者 ，需警惕肺癌发生或术后复发及转 移[29 ，31] 。 但这些传统的分子标记物通常只能有效 检测肺癌晚期患者 ，而对 I 期肺癌诊断的阳性率低 于 10% [32] ，故应用时需要斟酌其利弊 。

注 :ctDNA 为循环肿瘤 DNA ;cfDNA 为循环游离 DNA ;CTC 为循环肿瘤细胞 ;AI 为人工智能 图 1 肺癌发生发展

2 .2 .2 新型标记物

2 .2 .2 .1 肿瘤相关抗原自身抗体 可将自体蛋白识别为异源蛋白，从而诱导机体产生 相关抗肿瘤抗原的自身抗体;同时免疫系统的持续 信号放大功能，使自身抗体在肿瘤早期诊断上具有 独特优势[33 ] 。 通过目前通用的免疫学技术 ，在临床 症状出现前 5 年即可检测到自身抗体 。 且该技术稳 定性好 ，在血液循环中半衰期可达 30 d ，可在离体样 本中稳定存在 ，适用于临床常规采集和保存 。 这 2 个优点有助于克服肿瘤相关抗原检测早期肿瘤的局 限性 ，为肺癌筛查提供了可行性 。