卵巢交界性肿瘤患者的生育问题

卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumour, BOT）是一种对基底层没有破坏性的非典型上皮增生, 大多数病变仅局限在卵巢。BOT是介于恶性与良性卵巢肿瘤之间的独立疾病，与侵袭性上皮性卵巢癌相比, 总体预后较好。

一、卵巢交界性肿瘤患者的保留生育治疗

BOT在人群中的发生率为1.8–4.8/10万，占卵巢上皮性肿瘤的10%-20%。近年40岁以下BOT患者的比例有升高趋势，大多数患者有生育要求，因此保留生育功能的手术治疗日益应用广泛。

BOT的保留生育功能手术是一种全面分期手术 ，至少保留子宫和一侧输卵管与卵巢。主要包括通过单侧输卵管卵巢切除术（unilateral salpingo-oophorectomy ，USO)或卵巢囊肿切除术（cystectomy ，C)，双侧囊肿切除术（bilateral cystectomy ， BC) 和 USO+对侧囊肿切除术（contralateral C ，CC)) 。一项纳入了39项研究、5105 例BOT患者的Meta分析显示， 2752例患者接受了保守手术 (817 例接受C, 89 例BC, 1686 例USO，118例 USO+CC)。 接受C, BC, USO 及 USO+CC四种手术方式的累计复发率分别是25.3%, 25.6%, 12.5% 和26.1%。保育治疗是否增加患者BOT的复发率尚有争议。近年较多回顾性研究认为，BOT患者保留生育术后，复发风险略高于不保留生育患者，但并不影响总体生存率。对于有生育要求的年轻对单侧BOT患者，通常推荐腹腔镜下USO术；双侧BOT患者，通常推荐BC术。对于有生育要求的年轻BOT患者，目前多数学者认为术后化疗、放疗等辅助治疗并无明显改善预后的作用，一般不推荐采用。

目前，较高比例的生育年龄女性采用保留生育手术；保留生育功能的腹腔镜手术成为大多数年轻BOT患者治疗的第一选择。多项研究提示，年轻的BOT患者，保育治疗后，可有较理想的妊娠率。一项对≤40岁、接受保育治疗的BOT患者的回顾性研究显示，保育治疗后，92例中有22例尝试怀孕，15例 (68%) 成功妊娠。另一项研究报道，23例≤40岁保育治疗后的BOT患者中，17 例(74%) 在48.2月随访期中怀孕。另有类似报道，在44例≤40岁的IC期及以上BOT患者中，33例接受了保育手术.共妊娠34次， 活产26 例。

国内有数据显示，对晚期(Ⅱ~Ⅳ期) BOT患者进行保留生育治疗，18例患者有妊娠愿望, 11例成功妊娠, 共妊娠15 次, 足月分娩11 例。Uzan C 等报道41例II 或 III 起浆液性BOT患者保育术后，中位随访期57月(范围 4-235)，复发率高达56%, 但存活率尚好 (5年存活率100%，10年存活率 92%)，1例因侵袭性复发死亡。14患者中，18人次怀孕，其中9人次为自然受孕。新近（2019年）一项研究报道，19例 II 或 III 期浆液性 BOT保育治疗患者中，复发率 26.3%.，10例有意愿怀孕者中，4例自然怀孕。较多临床资料显示，晚期 BOT保育手术治疗后，仍有望获得较理想的妊娠结果。有作者报道晚期双侧卵巢交界性浆液性乳头状瘤患者，复发率更高，复发更快。另有报道II期及以上、双侧、CA125升高、粘液性BOT患者, 保育术后复发更快。对于晚期BOT患者， 应谨慎选择保育治疗，术后应尽快尝试怀孕，警惕复发。

保育治疗后，部分年轻BOT患者可自然受孕，但部分患者存在生育困难。

一项对33例卵巢子宫内膜样交界性肿瘤(endometrioid ovarian borderline tumors, EBOT)患者的回顾性研究中， 25例患者进行内膜评估，其中13例（52.0%）同时存在内膜异常；年轻、未生育、有阴道异常流血病史的EBOT患者，合并内膜病变发生率更高。 中位随访期为54月 (范围: 14-250 月), 3例 (10.3%) 复发。在9例尝试怀孕的患者中，仅1例(11.1%) 妊娠并活产。提示EBOT保育手术时，应进行内膜取样，早期发现可能合并的内膜病变。在选择最适合保育手术的人群时，也需考虑肿瘤分期和患者同时存在的不孕因素，如盆腔炎性疾病后遗症、子宫内膜异位症等；治疗过程中，可纠正或解除部分不孕因素，以增加患者保育治疗后的妊娠机率。

二、卵巢交界性肿瘤患者保育术后的妊娠问题

BOT患者保育治疗后，部分仍可获得自然妊娠；部分需进行促排卵治疗，或者接受辅助生殖技术助孕。

1.自然妊娠

BOT患者保留生育功能手术后，卵巢功能的恢复具有个体化特点及不确定性，自然受孕有一定的随机性。国内外的大量回顾性临床报道显示，年轻的BOT患者保育治疗后，总体来说有较高的受孕率。患者也可能存在某些影响自然受孕的因素，为提高周期受孕可能性，对患者术后密切随访，及时给予患生育指导， 必要时进行促排卵或助孕治疗。

2.促排卵治疗及体外受精-胚胎移植

对部分术后存在排卵障碍问题的BOT患者，可采用促排卵药物，增加患者受孕机会。同时注意排查患者夫妇潜在的不孕因素，必要时采取体外受精-胚胎移植技术（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）助孕。

对保育治疗后的BOT患者进行促排卵后IVF助孕, 国外已有较多临床报道。1992年文献最早报道了1名 36岁单侧TOB患者，在单侧输卵管卵巢切除术后3月，开始大剂量促性腺激素促排卵，进行IVF获成功妊娠并分娩。

Park CW等2007年报道，对保育治疗后的BOT不孕患者进行控制性卵巢刺激 (controlled ovarian stimu1ation,COS)及IVF，患者平均年龄30 (范围22-40)岁，5例患者共进行 10个IVF 周期治疗。其中 2个取消周期，另8个周期平均获卵数5.6 (范围2-16)、 受精率74.4%.；临床妊娠率、种植率及活产率分别是 50.0% (4/8)、 31.6% (6/19) 及50.0% (4/8 )。 IVF的平均随访期是 29.6 (范围14-61) 月。第1年每3个月、之后每6个月随访，随访期无复发。另有报道，43例TOB患者保育治疗后，9例TOB局部复发（其中8例为浆液性TOB）；19例患者妊娠，其中7例通过IVF妊娠，7例中有4例复发（2例在IVF治疗前，2例在IVF治疗后），均为BOT。IVF治疗后复发的2人，随访期无再复发证据。Fortin A 等的报道中，40 例接受保育手术的患者（27例BOT, 10例非上皮性肿瘤， 3例为卵巢上皮浸润癌），其中5 例进行促排卵治疗，35例进行IVF。从保育手术日开始进行372月随访, 17例(42.5%)患者通过IVF获妊娠， 其中1 例自然流产, 16 例分娩23名婴儿 (包括三胎和双胎妊娠)。35例进行IVF治疗的患者中，3例在促排卵后复发，推迟IVF治疗。40例中，无人发生病情进展，也并未增加复发风险。多数学者认为对BOT、尤其是早期别的BOT患者保育手术治疗后，IVF是可接受的。

Gallot D 等报道1例21岁的IIIA 浆液性BOT未育患者，接受保留生育功能手术；6月后复发，切除复发病灶，进行“紧急”IVF，冻存胚胎。之后接受放疗；15月之后，解冻胚胎移植，获成功妊娠并分娩。这一方式为双侧卵巢切除的IIIA期BOT患者，提供了卵子捐赠之外的治疗选择。

Porcu E 等报道1例BOT患者，在右附件切除术后，诱导排卵、取卵后冷冻卵子；在行左侧卵巢切除术39月后，进行卵子复苏、卵胞浆内单精子注射、胚胎移植，获双胎妊娠。对保育术后面临早绝经风险的年轻BOT患者，卵子冷冻保留生育力，也是一个可靠选择。

3.促排卵药物和IVF-ET的应用风险

IVF是否增加BOT的复发风险尚无定论。有研究认为，接受IVF治疗的不孕患者与未接受IVF的不孕患者比较， 因暴露于卵巢刺激药物 ，发生BOT的风险增高。

常用的卵巢刺激药物克罗米芬（clomiphene citrate），促性腺激素（Gonadotrophin，Gn），包括人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotrophins, hMG ）、促卵泡素（follicle-stimulating hormone，FSH），促性腺激素释放激素类似物（gonadotrophin-releasing hormone analogues，GnRH-a）,人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophins）的使用，与卵巢癌或BOT的发生风险是否有关，仍有争议。IVF卵巢刺激对卵巢恶性肿瘤发生风险的长期效应还不明确。

荷兰一项对19146例接受IVF治疗的患者及6006例未接受IVF治疗的不孕患者进行的随访研究，提出IVF卵巢刺激可能增加卵巢恶性肿瘤及BOT的风险。另一项纳入11项病例对照研究、14项队列研究，包含共182972 患者的Meta分析显示，接受IVF与非IVF治疗的患者相比，使用CC或CC联合Gn, 与未用药患者比较，均无证据显示发生侵袭性卵巢肿瘤的风险增高。丹麦一项队列研究提示，BOT的总体风险与卵巢刺激药物无关；也未发现使用卵巢刺激药物的周期数、随访时间长度与BOT的发生有关；但使用≥4个周期孕酮，卵巢BOT、尤其是浆液性BOT的发生率，出现有统计学意义的升高。有更严重不孕问题的患者，一般会接受更多的治疗。因此，患者的不孕因素、不孕的严重程度，都会影响风险评估。

通过对近年有关文献的总结，可以看出，IVF使用卵巢刺激药物可能增加BOT的发生；但是否增加BOT患者的复发率、与卵巢癌发生是否相关，尚无定论。促排卵治疗是辅助生殖技术中的重要步骤，在BOT患者的不孕症治疗中，如何决策是否促排卵及适宜的促排卵方案，是帮助患者快速、安全获得妊娠的重要环节。需综合患者的肿瘤期别、肿瘤类型和卵巢储备功能情况，进行个体化治疗。

三、随访

BOT保育治疗后，自然试孕或接受助孕治疗期间，每3月需进行CA125监测和阴道超声检查。Franchi D等对34例保育术后、疑有复发病变的BOT患者进行前瞻性观察，每3月进行检查，中位随访时间为9.8月 (范围，3-54月 )，根据开始研究时囊肿的大小分为3组：≤10 mm, 10-20 mm, 和 >20 mm.。随访时间、囊肿直径和腔内有无乳头增生是决定囊肿生长速度的因素。囊肿直径≤10 mm组生长速度最慢（0.06 mm/月），囊肿直径>20 mm组生长速度最快（1.92 mm/月），所有复发病变的组织学检查均与最初BOT病理分型相同。该研究提示在部分患者，经阴道超声在检测BOT复发和评价留存的正常卵巢组织功能是可行的。

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