国际罕见病日：关注隐形的杀手——肢端肥大症

几年前，一场网络上的明星接力式冰桶挑战，让全球认识到了一系列罕见疾病患者的存在，而早在2008年2月29日，欧洲罕见病组织（EURODIS）就发起并组织了第一届国际罕见病日纪念活动，并将每年二月的最后一天定为国际罕见病日。今天是第13个国际罕见病日，让我们共同关注一个严重威胁人类健康的隐形杀手——肢端肥大症（ACRO）。

ACRO全球年发病率约3-4例/百万，患病率约 40-125例/百万，是一种罕见疾病，其特点是由垂体生长激素腺瘤引起的生长激素（GH）分泌过多，同时胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，引起软组织和肢端组织过度生长，最终发生面容改变、手足等末端肥大、内脏增大、骨关节病变以及心血管、呼吸、代谢等多系统并发症（图1）。

研究显示，ACRO患者的死亡率是一般人群的2-4倍，对于GH水平> 5ug/L的患者预期寿命平均减少约15年（图2）1。心血管并发症是ACRO患者死亡最常见原因，约有60%的患者死于心血管并发症。ACRO诊断时合并心脏疾病患者在15年内的死亡率几乎为100%，主要表现为肢端肥大症性心肌病，以双侧心室肥大为特征，高血压、充血性心力衰竭、心律失常、动脉粥样硬化和内皮功能紊乱等2。而流行病学数据显示，治疗后生化指标GH和IGF-1有效控制的患者，心血管病发生率和死亡率显著降低。ACRO另一最常见的死亡原因是恶性肿瘤，约15-24.5%肢大患者死于肿瘤，其中以结直肠肿瘤最常见。生化水平与肿瘤死亡率正相关，当GH 介于2.5-9.9 ug/L，结肠癌死亡率增加3倍，当GH> 10ug/L，结肠癌死亡率增加5倍3。肺和呼吸系统并发症也是ACRO常见并发症，多达80%的患者合并睡眠呼吸暂停综合征，以及呼吸功能不全。ACRO相关骨关节疾病可累及全身，主要包括关节病、腕管综合征、骨折等。另外还有代谢系统并发症，是由于GH与糖、脂代谢密切相关，GH分泌过量可引起糖耐量受损、糖尿病、甘油三脂升高等。

死亡率升高与生化水平不达标直接相关，而大量研究发现，生化达标可明显降低ACRO患者死亡率和并发症的发病率，使其与正常人群相似（图3）4。因此，生化达标是ACRO治疗目标的重中之重。

2013年中国肢端肥大症诊治指南推荐，ACRO治疗的方法主要包括手术治疗，药物治疗，放疗和放射外科治疗（图4）。手术切除垂体生长激素腺瘤是重要的治疗方法，主要的手术方法是经鼻蝶窦腺瘤切除术，肿瘤的体积、质地和侵袭性影响手术的治愈率。

研究显示，手术治疗总缓解率为57%，仍有超40%患者无法生化达标5。对于术后生化未达标的患者，首选药物治疗，目前国内治疗ACRO最主要的药物是生长抑素类似物（SSA），是术后生化未达标患者辅助治疗一线药物，也是不适合或不愿接受手术的患者一线治疗，预期手术无法切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者的术前治疗，及放射外科治疗起效期患者的治疗6。一项4年双中心回顾性研究表明，SSA类药物长效奥曲肽持续治疗36个月以上，可以使近70%的ACRO患者生化达标（图5）7。同时，长效奥曲肽作为一线药物治疗，通过有效降低生化水平，改善患者心功能和血压，降低血脂血糖，改善呼吸系统、骨关节等多系统并发症，减少患者症状，从而提高患者生活质量，带来长期获益8-9。

放疗和放射外科治疗，通常不作为ACRO首选治疗方案，主要由于该疗法血清GH水平下降缓慢，至缓解时间需要29.8-144个月不等，并且常见垂体前叶功能受损并发症，发生率为30%。对于放射外科治疗起效期的患者，需应用SSA类药物控制激素生化水平，缓解症状，提高患者生活质量6。

因此，恰逢“世界罕见病日”之际，我国专家共同呼吁：“我国人口基数庞大，ACRO作为罕见病，仍有一个庞大的患者群体。面对其带来的严重挑战，提高大众对ACRO的认知，重视ACRO的危害，提升临床诊疗水平，并逐步改善肢大患者的预后和随访管理，对于帮助肢大患者早日远离病痛具有重要意义。”

参考文献：

1. JClin Endocrinol Metab 2004;89:667–674

2. INT J MOL MED 2018;11:337-343

3. Endo Rev, 2004;25:102–152

4. Eur J Endocrinol. 2008;159:89-95

5. Eur J Endocrinol 2005;152:379-387.

6. 中华神经外科杂2013年10月第19卷第10期 975-979.

7. J Clin Endocrinol Metab2003;88:3090–3098

8. Clin Endocrinol 2001; 55:477-483

9. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2639–2646