心血管疾病中的胶原代谢及其中医药的干预作用

心脏间质胶原网络在心血管系统组织中起着重要的支持和修复作用。国内外已有许多研究资料表明，胶原代谢与多种心血管疾病的发生、发展有着密切的关系。心肌胶原的病理性增生，心肌肥厚与纤维化，可严重影响心肌的顺应性，使心功能下降^（1），最终可导致心律失常，心力衰竭，左右着患者的预后。研究心脏间质胶原的代谢，在心脏血管疾病的防治中具有重要意义。现将国内外有关研究资料综述如下，供心血管疾病研究者参考。

一、心肌胶原的组成、作用及合成、降解

心肌组织包括心肌细胞和间质，间质约占心肌组织体积的25%，由细胞和基质组成，其中含有内皮细胞、血管平滑肌细胞及成纤维细胞等，胶原为间质基质的主要成分。有研究结果表明，心肌胶原纤维主要由Ⅰ、Ⅲ 型胶原蛋白组成，此外还有少量Ⅳ型及Ⅴ型胶原等，其中Ⅰ型占80%～85%，Ⅲ型占11%左右。Ⅰ型胶原主要聚合成粗纤维，其僵硬度大，伸展和回缩弹力较小；Ⅲ型纤维主要构成细纤维，其回弹和伸展性较大^（2－3）。现已发现心肌成纤维细胞有Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达^（4），而成纤维细胞又能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和它的抑制物—蛋白酶抑制剂(TIMPs)。已知间质胶原酶(MMP₁）是一种存在于心肌中且是降解心肌胶原纤维的关键酶；而TIMPs能抑制MMP₁的活性，减少胶原的降解^（5）。可见，心肌成纤维细胞调控着心肌组织的胶原合成和降解的动态平衡。

心肌间质胶原纤维的合成受多种因素的调控^（6）。1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensirr aldosterone system, RAAS)。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)是RAAS的主要效应分子，通过不同作用机制参与心肌纤维化的发生。AngⅡ对心脏的主要作用是：增加心肌收缩力；收缩冠脉血管，调竹冠脉血流量；促进心内交感神经末梢释放儿茶酚胺；促进成纤维细胞、平滑肌细胞增生，通过AngⅡ的受体AT₁R介导，刺激胶原生成。AngⅡ通过受体发挥作用主要是以酪氨酸激酶途径激活细胞外信号调节激酶(ERK)促使成纤维细胞增殖，使Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白基因表达增强，同时还可降低胶原酶活性而影响胶原清除。ALD的主要作用是促进肾小管重吸收钠和排泄钾，保留水分，升高血压；增强血管对儿茶酚胺的敏感性；通过Ⅰ型甾体类激索受体介导，促进成纤维细胞合成胶原。ALD发挥作用可能是通过直接进入成纤维细胞内，与胞浆内皮激索受体结合，在转录水平上调节Ⅰ、Ⅲ胶原的基因表达，促使胶原合成增加，但对胶原酶无影响。有研究发现，从不同途径、在不同部位抑制或阻断RAAS，均可不同程度减轻心肌纤维化和心室重构。2.内皮素(endothelin，ET) 。其作用和AngⅡ有多方面的相似性。ET可促进心肌细胞、血管平滑肌细胞等合成和释放AngⅡ。通过ET的血管紧张素(ACE)样活性，促进AngⅠ转化为AngⅡ；而AngⅡ则是内源性ET的表达和释放的激动剂。ET也是ALD合成与释放的强效调节剂，以剂量依赖方式引起肾上腺释放ALD，其作用较AngⅡ强。ET本身还是一种长效、强力的促有丝分裂剂，在促进心肌成纤维细胞增生和胶原蓄积方面可起重要作用。3.一氧化氮（NO）。1995年Kolpakov等^（7）研究了NO对体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原合成的影响，结果发现NO以浓度依赖方式抑制胶原蛋白的合成。4. 转化生长因子β₁(TGFβ₁)。TGFβ₁上调心肌胶原纤维基因表达的作用尤为突出^（8）。激活的TGFβ₁能增加各种细胞外基质类型细胞的纤维粘连蛋白和胶原的基因表达，且显示出抑制MMPs（基质金属蛋白酶）的活性，使胶原降解减少，同时激活TIMPs，两者的综合作用从而导致胶原合成增加，降解减少，使胶原在组织中堆积。5.结缔组织生长因子(CTGF)。CTGF与TGFβ₁有许多相似的生物学功能，被认为是TGFβ的下游介质。 Iwanciw等^（9）发现在“两肾一夹”的高血压大鼠模型中，在左心室心肌纤维化中可观察到CTGF的表达明显增加。在培养的人心脏的成纤维细胞中AngⅡ通过激活AngⅡ受体1，可诱导CTGF mRNA的迅速表达。因此，阻断CTGF表达或减弱其活性，可能是一种更特异、更有效的预防心肌纤维化的手段。6.细胞内Ca²⁺。钙离子是胶原酶的激活剂，细胞膜对钙离子通透性增加，细胞内钙离子浓度增高，则使胶原蛋白降解增多。因此，其机制最终结果是通过细胞内钙离子浓度变化来实现对细胞活动的调控^（10）。

国内外学者认为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是刺激心肌间质胶原合成增强的主要体液因子之一^（11）。AngⅡ是心肌间质胶原反应的一个信号分子，当心肌缺血缺氧后，心肌局部合成释放ACE、AngⅡ增加，使心肌成纤维细胞增殖和合成胶原能力增强，出现心肌胶原含量的增加^（12）。脯氨酸肽酶是一种蛋白水解酶，能将富含脯氨酸或羟脯氨酸的末段氨基二肽水解。由于胶原蛋白富含脯氨酸和羟脯氨酸，而胶原以外的其他蛋白质几乎不含脯氨酸和羟脯氨酸，因此该酶与胶原蛋白的分解代谢密切相关，是反映胶原蛋白分解代谢的重要生化指标，其活力增高反映胶原降解代谢的增加，该酶的测定现已有比较成熟的方法^（13-14）。

二、心血管疾病的胶原代谢

许多心血管疾病可导致心肌肥厚和纤维化，心肌纤维化主要是因心肌成纤维细胞的活化、增殖以及通过它释放的一些介质对自身的反馈作用产生大量细胞外基质（ECM），并在心肌间的沉积所致。

1、病毒性心肌炎

Ⅰ型、Ⅲ型胶原是心脏间质的重要成分，其中由Ⅰ型胶原为主组成的粗纤维较为强硬，含量稍增即影响心脏顺应性^（15）。从病理学角度来讲，胶原增生分两种过程：修复性纤维化和反应性纤维化。有作者报道，在实验性病毒性心肌炎急性期，胶原增生已经启动，但其作用是对坏死心肌的修复，即修复性纤维化，应用氯沙坦干预则明显增加小鼠的病死率，提示此时阻断心肌胶原增生不利于心功能改善^（16）；在恢复期，病理学检查发现心肌仍有坏死灶，组织化学检查发现在心肌坏死区和非心肌坏死区都可见到胶原增生，增生范围明显大于急性期，提示此时修复性纤维化与反应性纤维化这两种对心肌功能作用正好相反的病理学过程并存，应用氯沙坦干预虽可消除反应性纤维化对心功能的负面影响，但同时也阻断了修复性纤维化过程对心功能的正面作用，故作用难以肯定；在慢性期，病理学检查已无心肌坏死灶，其主要病理学特征为心脏间质纤维化，即间质胶原网络中Ⅰ型、Ⅲ型胶原增生性重建，胶原表达在转录水平已经增高，提示此时增生的胶原是对慢性炎症的反应性增生，是反应性纤维化，应用氯沙坦干预后，小鼠心肌胶原表达无论从蛋白水平还是mRNA水平都下降，临床表现为病死率下降，存活小鼠心功能明显改善，充分证明了者一点^（17-18）。

因病毒性心肌炎的急性期与恢复期、慢性期胶原增生的机制及性质不同，故急性期和恢复期、慢性期胶原增生对心脏功能的影响也就各有特点。从上述资料可以看出，病毒性心肌炎急性期炎症引起的组织坏死可能启动了心肌胶原增生过程，随着组织的自身修复，纤维化的性质发生了变化，从急性期到恢复期、慢性期可以描述为：“修复性纤维化――修复性纤维化+反应性纤维化―反应性纤维化”这样一个动态过程。

心肌胶原代谢水平上升所引起的心肌纤维化是病毒性心肌炎患者出现心功能下降的主要原因之一。Diez^（19）等报道血清中Ⅰ型前胶原氨基端肽(PIP)与Ⅲ型前胶原氨基端肤(PⅢP)能较好地反映心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成。Ⅰ型胶原羧端交联肽(ICTP)是反映体内胶原纤维降解的指标^（20）。胶原的合成是在粗而内质网的多聚核糖体上通过信使核糖核酸合成多肽链开始，在内质网池中，每3条前α肽链经羟化，装配成一条三股螺旋的前胶原分子，再经糖化以前胶原的形式，分泌到细胞外，它的一端是较小的氨基端肽，另一端是较大的羧基端肽，在前胶原分泌到细胞外后由前胶原肽酶切除。在此过程中，PIP和PⅢP被释放入血，它们被认为是体内I、Ⅲ型胶原合成的间接标志，可作为体内组织器官纤维化非侵入性的检测方法^（21）, PIP和PⅢP在循环中存在，其水平上升提示心脏胶原代谢活跃。故测定病毒性心肌炎患者血清PIP和PⅢP水平可了解心肌组织胶原的合成情况。ICTP是Ⅰ型胶原羧基端通过吡啶酚类结构连接起来的肽链部分，Ⅰ型胶原降解时，ICTP被释放出来，进入血液，它与Ⅰ型胶原分子降解的数量比值为1：1，故ICTP是反映胶原降解的一个指标。人体组织器官纤维化的共同基础可能为胶原合成升高，而胶原的降解相对于较高的胶原合成率来说仍为不足，当人体产生的胶原超过其能充分破坏的数量时，心脏和血管内胶原沉积，逐渐产生纤维化而变得僵硬，从而异致器官功能衰竭^（22）。

2、高血压心脏病

有国外学者研究发现，在高血压性左室肥厚的心肌内，Ⅰ型胶原表达增加，这可使心脏顺应性下降，僵硬度增加，进而引起心脏功能障碍^（23）。还有人研究了自发性高血压大鼠和接受心脏移植患者的心脏，将血清前胶原肽与心肌间质病理变化相对照，发现血清前胶原肽水平与心肌间质纤维化程度有关^（24-25）。

国内薛书峰等研究发现，高血压患者血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平较血压正常健康人明显升高，且随抗间质纤维化治疗对胶原合成的有效抑制，血清PCⅢ也逐渐恢复，提示血清PCⅢ能反映心脏组织胶原合成的活跃程度，动态观察血清PCⅢ水平变化，可评估药物抗心肌间质纤维化的效果，具有一定的临床价值。他们还根据LVMI将高血压患者分为有LVH和无LVH两组，统计学处理发现两组间血清PCⅢ水平差异无显著性，提示Ⅰ期高血压在无心肌肥厚之前，心肌组织胶原合成已开始增强，并可能成为心肌间质纤维化的基础生化改变，认为血清PCⅢ的检测对心肌间质胶原合成增强具有早期预报价值^（26）。

3、右室肥大

国外有研究认为，心成纤维细胞合成分泌心肌间质胶原，一些文献报道在动物的右室肥大模型中观察到右室肥大时其心肌间质胶原有一动态改建过程：早期间质胶原不一定增加，后期则有明显增加，Ⅰ/Ⅲ型胶原比值亦升高， 其原因是由于成纤维细胞胶原基因mRNA的水平上调^（27）。 还有人将主动脉闭锁婴儿（5～8个月）的右室心肌间质胶原，与法乐四联症（1天～9个月）、主动脉闭锁（1～4天）及正常婴儿（1～9个月）相比较，发现前者较后三者的右室心肌间质胶原明显增加，而后三者间无明显差异，认为婴儿早期单纯压力负荷过重并不引起心肌间质胶原的堆积，随后并有容量负荷过重，冠脉缺血、RAA系统激活及胶原基因mRNA上调，才导致心肌间质胶原增生^（28）。国内有作者本进一步证实了法乐四联症组胶原含量较对照组明显增多，且观察到胶原含量增加时Ⅰ/Ⅲ型胶原比值升高， 表明是以Ⅰ型胶原增多为主，Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达的改变亦与之平行，认为是由于Ⅰ型前胶原基因mRNA转录水平上调，合成分泌Ⅰ型胶原增多，导致了胶原的异常堆积，产生了心肌间质纤维化，提出应加强逆转法乐四联症业已存在的右室心肌间质纤维化，改善右室的僵硬度的研究，以进一步提高根治术后患者的生存质量^（29）。

4、肺心病

肺心病患者肺动脉高压发病机制，以肺血管结构重建是肺动脉压力持续增高和对扩血管药物产生抵抗的主要原因。其形态学特征是血管中层平滑肌细胞增多、肥大和外膜成纤维细胞的增殖以及细胞外基质的沉积增多所导致的管壁增厚和管腔狭窄等，细胞外基质的沉积增多主要是胶原蛋白的增加。胶原蛋白的沉积增多与肺动脉高压形成和维持关系密切。国内有研究表明，肺心病患者血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(CⅣ)含量较健康对照组明显增高，且血清PCⅢ与CⅣ水平呈正相关，提示胶原的合成代谢增加，其机制可能主要与慢性肺泡低氧通过细胞因子所介导的血管壁平滑肌细胞和成纤维细胞活化、增殖有关。此外，还发现肺心病患者血清脯氨酸肽酶(PLD)水平明显也高于正常对照组，且与PCⅢ、CⅣ呈正相关，提示肺心病患者随着胶原合成的增加，其胶原蛋白分解代谢也有所增强。其机制尚不清，可能是在低氧在引起肺血管壁胶原合成增加的同时，使血管平滑肌细胞膜对钙离子通透性增加，细胞内钙离子浓度增高，从而使胶原蛋白降解增多。至于肺心病患者肺血管壁胶原沉积增加，多系由于胶原代谢的失衡，即胶原合成超过破坏而导致胶原过多地沉积在肺血管壁上^（30）。

三、中药对胶原代谢的干预作用

1、黄芪

研究证实，心肌梗塞后左室非梗塞区(含梗塞周边区)胶原含量增加，心肌Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值上升；Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比值的增加，势必会增加心肌的僵硬度，减少左室顺应性，最终降低了心室的舒张功能。有人通过实验研究发现，应用黄芪后大鼠非心梗区心肌胶原的含量较心梗对照组减少、基本恢复至正常水平，且Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的比值也有类似的趋势，说明黄芪可抑制梗塞后胶原纤维的增生或减少胶原蛋白的沉积、抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成、改变胶原蛋白的构成比。至于黄芪改善大鼠心梗后左室舒张功能的机理，推测可能是由于抑制了非梗塞区胶原纤维的增生和改变了Ⅰ、Ⅲ型胶原的比值，从而改变了左室的顺应性、改善了心室的舒张功能^（31）。

黄芪对心肌胶原代谢的具体机理尚不明了。已有研究证实，心肌的肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAS)系统在胶原基质的生化改建中发挥重要作用，ACEI类药物可改善心梗后胶原的代谢异常^（32）。故此，有人经实验发现，应用黄芪后2周时AngⅡ及ALD的浓度的改变尚不明显，但6周时较心梗组明显降低，推测黄芪可能是由于降低了局部心肌组织中AngⅡ和ALD的水平，从而减少了对胶原增生的刺激作用^（31）。

2、活血化瘀中药

国内有学者进行了体外培养的心肌成纤维细胞(Fbs)实验研究，观察中药对心肌Fbs的胶原合成与细胞生长的影响，发现中、高浓度的川芎嗪、丹参能有效地抑制成纤维细胞的胶原合成和增殖，低浓度的川芎嗪、丹参能对抗去甲肾上腺素对成纤维细胞的胶原合成与细胞增殖，提示两药对培养心肌成纤维细胞的胶原合成有抑制作用，且对成纤维细胞增殖也有抑制作用^（33）。究其机理，可能与川芎嗪、丹参都具有活血化瘀、改善微循环作用，以及“钙拮抗作用”有关^（34-35）。此外，国内还有人发现，川芎嗪、丹参均能抑制平滑肌细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原的基因转录^（36-37）。

血府逐瘀汤是活血化瘀汤代表方，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤对心肌成纤维细胞增殖与胶原合成的影响，发现血府逐瘀汤不仅能够抑制心肌成纤维细胞增殖，而且具有抑制心肌成纤维细胞分泌胶原的作用，血府逐瘀汤具有抗心肌纤维化的作用^（38）。

3、益气升陷中药

有学者指出VMC间质纤维化过程中气陷、阴伤、血瘀三者密切相关，互为因果，形成了虚实并见的复杂病机，并结合实验结果分析，以益气升陷为主，养阴活血为辅的治法，可以干预慢性病毒性心肌炎心功能不全神经内分泌因素，尤其是干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而抑制了心肌间质与血管平滑肌胶原纤维的过度增殖，达到了改善心功能的最终目的^（39）。

四、展望

综上所述，心血管疾病中的胶原代谢是一个复杂的病理过程，涉及RAAS系统、免疫系统和多种细胞因子参与.在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。由于它常伴随发生病毒性心肌炎、高血压、心肌梗死及心力衰竭等，所以防止与逆转心肌纤维化已是目前治疗心血管疾病的重要目的之一。但各种防治心肌纤维化药物的某些机制尚不完全清楚，多种药物的联合应用研究也较少，尤其中药与西药的联合应用几乎是空白。因此，今后应加大力度研究多种药物对心肌纤维化的干预，尤其是中西药的联合使用对防治心肌纤维化将具有重要意义。

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