当癌症遇上肾功能不全

肾脏是人体重要的器官之一，它具有三大基本功能：（1）生成尿液、排泄代谢产物；（2）维持体液平衡及体内酸碱平衡；（3）内分泌功能。

研究发现，癌症病人中肾功能不全的比例达50%。老年人因生理性或病理性原因，肾功能不全的比例明显增加，而老年人也是癌症的高发人群。国际老年肿瘤学会（SIOG）建议老年人的抗癌治疗，需要根据脏器功能状态决定治疗方案的强度，而不是单纯根据年龄。抗癌药物多数具有肾毒性或需要经过肾脏排泄。而且，肾功能不全会明显增加患癌风险及癌症特异性死亡。因此，癌症病人的肾功能需要特别得到重视。

• 流行病学

两项大型观察性研究（IRMA-1和IRMA-2）分别纳入了近5000例实体肿瘤患者，主要是乳腺癌、结直肠癌、肺癌等实体肿瘤病人，且约一半病人在入组时无转移。排除透析的病人入组。研究发现，这些恶性肿瘤病人中虽然只有7.2%的病人有血肌酐明显升高，但50-60%的患者有 eGFR降低【床旁公式预估肾小球滤过率（eGFR）小于90mL/(min·1.73m²)】。其中12%的病人属于3-4期慢性肾病（CKD），即eGFR在15-60 mL/(min·1.73m²)范围内，还有报道3-4期CKD的癌症比例甚至达到26%。仅有少数癌症病人肾功能正常，在乳腺癌、肺癌及前列腺癌中的比例为38%，而妇科肿瘤和结直肠癌中肾功能完全正常的病人比例则更低，为27%。常见癌种病人的eGFR分布情况见图一。

一项前瞻性研究，纳入了4077例不同癌症类型的患者，发现30%的患者eGFR小于60mL/(min·1.73m2)，8.3%的患者eGFR小于45mL/(min·1.73m²)。

图一、常见癌种病人的eGFR分布情况

• 癌症病人肾功能不全的危害及临床意义

  1.慢性肾脏疾病患者患癌风险明显增加。

  2.癌症病人肾功不全将影响抗癌药物的药代动力学，包括药物的吸收、分布、代谢、清除/排泄中的一个或数个过程。将导致抗癌药物或代谢药物在体内的贮积浓度过高， 而诱发各种并发症。

  3.严重肾功能不全病人，抗癌药物的使用受到严重的限制，影响抗肿瘤药物的使用（包括药物及剂量）。

  4.伴有肾功能不全的癌症病人癌症特异性死亡风险增加。一项包含4077例癌症患者的前瞻性研究发现，eGFR每减少10ml/（min·1.73m²），癌症特异性死亡风险就增加18%。与eGFR≥60 ml/（min·1.73m²）的病人比，eGFR<60 ml/（min·1.73m²）的病人死亡风险显著增加。两组病人中位生存相差8.6月（25月VS 16.4月）。图二提示eGFR越低，癌症病人死亡风险越高。

图二、eGFR与癌症死亡风险的关系

• 癌症病人肾功能不全的危险因素：

  1.年龄：老年人肾功能生理性下降。

  2.合并症：高血压、糖尿病、尿路结石等疾病，导致肾功能下降。

  3.癌症并发症：有效循环量不足（纳差、呕吐、胸腹水、低蛋白血症、肢体水肿、心功能不全、肝功能不全）、溶瘤综合征、肿瘤浸润、尿路梗阻。

  4.抗癌药物的肾毒性：尤其是顺铂。常用抗癌药物的肾毒性详见表一。

  5.合并用药的肾毒性：氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药、影像学离子型对比剂。

• 癌症患者的肾损伤机制：

  1.肾前性：摄入不足（恶心、纳差）、胃肠道丢失（呕吐、腹泻）、败血症、高钙血症、大出血、休克、药物（ACEI、利尿剂、碘离子造影剂、非甾体消炎药）

  2.肾性：肾小球性、肾小管间质性（急性间质性肾炎、急性肾小管坏死、非甾体消炎药、抗肿瘤药物、中药、肿瘤浸润、溶瘤综合征）、血栓性微血管病、轻链管型肾病（骨髓瘤等）

  3.肾后性：尿路梗阻、腹膜后纤维化。

对于接受常规化疗药物、靶向治疗和免疫治疗的癌症患者，药物引起的肾性是急性肾损伤的显著原因。这些药物可通过多种机制影响肾小球、肾小管节段、间质组织和/或肾微血管系统的机制促发肾损伤。

免疫检查点抑制剂：急性肾损伤是检查点抑制剂的罕见并发症。最常见的是急性肾小管间质性肾炎，但也有免疫复合物性肾小球肾炎和血栓性微血管病的报道。急性肾损伤的估计发生率在接受单药(伊匹利单抗、尼沃单抗和培布珠单抗)治疗的患者中为1%-2%（其中3-4级<1%），而在接受尼沃单抗＋伊匹单抗的患者中约为5%(3-4级为1.7%)。肾毒性的中位诊断时间是开始治疗后3个月。血清肌酐峰值的中位数为4.5mg/dL。

常见抗癌药物的肾损伤机制详见表一。

• 肾功能不全的评估及监测：

尽管血清肌酐升高的患病率在癌症患者中较低(＜10%)，但肾小球滤过率(GFR)下降的患病率相对较高(两项队列研究显示为50-60%)。对于癌症患者，需要频繁评估肾功能，以确保化疗药物的剂量合适，以及监测正在进行的治疗是否具有肾毒性。积极的动态评估肾功能，对预防发生严重肾功能不全及相关的并发症具有重要临床意义。

1. 临床表现：需要详细了解患者是否具有肾功能不全的危险因素，各种肾功不全的临床表现，如少尿、血尿、腰痛、高血压、水肿等。

2. 实验室检查：通常根据血肌酐来评估患者肾功能，但很多病人在血肌酐正常时，已经出现eGFR的明显降低，因此，有危险因素的患者还应该计算eGFR，或行同位素分肾功能检查，以此来判断肾小球滤过功能。除此之外，24小时尿量、尿常规，电解质、尿微量蛋白等检查有助于评估肾功能状态。

2 常用的估算肾小球滤过率（eGFR）公式有：

1） 肾脏病膳食改良试验(MDRD)：

GFR(mL/min每1.73 m²)= 175 x SCr (exp[-1.154]) x Age (exp[0.203]) x (0.742 女性)x (1.21 黑人)

2） 慢性肾脏病流行病合作工作组(CKD-EPI)公式

3） Cockcroft-Gault公式:

(140 –年龄) x体重[kg]
CrCl (mL/min) =——————————— （女性*0.85）
血肌酐[mg/dL]x72

对指导经肾排泄的抗癌药物，以上公式对估算GFR具有相似的一致性，多数文献推荐使用MDRD公式。肾脏疾病KDOQI/KDIGO国际定义及分层见表二。

• 肾功能不全患者抗癌药物的剂量调整：

80%的癌症病人接受了至少一种需要根据GFR来调整剂量的药物。80%的癌症病人接受了有潜在肾毒性的抗癌药物。约50%的抗癌药物以原型或活性代谢产物的形式主要通过肾脏排泄，需要根据肾功能进行药物剂量调整。

肾脏排泄药物的主要途径：1.肾小球滤过；2.肾小管分泌。肾小球滤过主要排泄非蛋白结合小分子。肾小管分泌则主要排泄与蛋白结合的分子或大分子药物或药物代谢产物。

对于某些药物来说，肾脏排泄是清除原型药物或活性代谢产物的重要决定因素，若肾功能受损则通常需要调整这类药物的剂量。

药物剂量的调整，通常有3种方法：1）降低单次剂量，而不改变用药间期；2）延长给药间期，而不改变药物剂量；3）既降低单次剂量，又延长给药间期。国际老年肿瘤学会（SIOG）对伴有肾功能不全的老年癌症病人抗癌药物的剂量调整推荐见表三和表四。

1．顺铂—顺铂是最常用的抗肿瘤药物之一，也是肾毒性最大的药物之一。临床试验方案通常要求血清肌酐低于2.0mg/dL(177μmol/L)或CrCl大于等于60mL/min才能给予全剂量的顺铂，并且临床试验会排除肾损害较为严重的患者。生产商推荐，血清肌酐小于1.5mg/dL和/或血尿素氮(BUN)小于25mg/dL，才能给予多个顺铂疗程。经验性指南建议肾损害患者可减量给予顺铂。例如，CrCl为46-60mL/min的患者减量25%，CrCl为31-45mL/min的患者减量50%。

2. 卡铂—卡铂的肾毒性明显小于顺铂。肾毒性最常见的表现可能是低镁血症，但与顺铂相比，卡铂较少引起低镁血症。卡铂的剂量通常用Calvert公式，根据AUC和估计肾小球滤过率(eGFR)计算，目标AUC 通常为5-7mg/(mL·min)，eGFR（eCrCl）常用Cockcroft-Gault公式计算。

卡铂总剂量(mg)=目标AUC×(eCrCl+25)。

1）最大GFR—用Cockcroft-Gault公式计算eGFR时，有时会估算偏高。美国FDA推荐将用于计算的最大GFR限制为125mL/min。

2）肥胖患者—另一未解决的争议点是计算eGFR时使用的合适体重。对于肥胖患者，将实际体重代入Cockcroft-Gault公式计算会导致GFR被高估。美国妇科肿瘤学组(GOG)推荐，只要患者的BMI小于25，在用Cockcroft-Gault公式估算GFR时即可代入实际体重。对于其他患者，建议使用调整后体重：调整后体重(kg)=[(实际体重–理想体重)x0.40]+理想体重。

3. 靶向药物

1）ALK抑制剂：克唑替尼：药品说明书和加拿大安大略癌症治疗中心(CCO)指南推荐，对于CrCl<30mL/min且不需要透析的患者，将起始剂量降至一次250mg、一日1次(而非2次)。尚无接受透析患者的相关数据。另外3种上市的ALK抑制剂包括：色瑞替尼、艾乐替尼和布格替尼。对于轻至中度肾功能不全的患者，不推荐调整剂量。

2）KIT抑制剂：伊马替尼：应调整轻至中度肾功能不全(CrCl<39mL/min)患者的初始剂量。目前缺乏重度肾功能不全(CrCl<20mL/min)患者用药的相关数据。对已存在轻中度肾功能不全的患者应慎用该药，CrCl<20mL/min时应停药。

3）BRAF和MEK抑制剂：威罗非尼和达拉非尼：对于轻至中度肾功能不全患者，威罗非尼的和达拉非尼的药品说明书都没有提供基于群体药代动力学检测结果的任何剂量调整信息。现有数据尚不能明确重度肾功能不全和接受透析的患者中的药物用法用量。曲美替尼和克吡替尼：不推荐对轻至中度肾功能不全患者调整剂量；尚未确定重度肾功能不全或接受透析患者的推荐剂量。

4）抗EGFR单克隆抗体：包括西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗，都可出现肾脏镁丢失引起的低镁血症，进行性发展。肾功能不会影响西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗的暴露量。对于已存在肾功能不全的患者(包括接受透析的患者)，说明书和CCO指南都没有提供西妥昔单抗和帕尼单抗的剂量调整指导。

5）EGFR酪氨酸激酶抑制剂：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼这3种药物都会引起电解质紊乱，经尿液排泄的吉非替尼、厄洛替尼及其代谢物不足8%。对于肾功能不全的患者(包括接受透析的患者)，不需要调整厄洛替尼和吉非替尼的剂量，但相关数据有限。中至重度肾损伤对阿法替尼药动学的影响很小。阿法替尼的说明书和CCO指南推荐对重度肾功能不全[eGFR为15-29mL/(min·1.73m2)]患者调整药物剂量。

6）HER-2抑制剂：曲妥珠单抗经肾脏排泄的量非常低。然而，如果接受曲妥珠单抗的患者已存在肾损伤，则其出现心脏毒性的风险升高。但肾功能不全患者中的药物处置似乎并未改变。对于轻至中度肾损伤患者，不需要调整帕妥珠单抗的剂量；尚未研究重度肾功能不全(<30mL/min)患者的药物清除情况。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的说明书都没有针对肾功能不全患者(包括接受透析的患者)的剂量调整。曲妥珠单抗DM1偶联物的说明书没有针对肾功能不全患者(包括接受透析的患者)的剂量调整。拉帕替尼说明书没有提出对肾功能不全患者的剂量调整，但该药的肾脏清除率极低(<2%)，因此可能不需要调整剂量。

7）MTOR抑制剂：替西罗莫司由肾脏排泄率较低(<5%)，对于肾功能不全或接受血液透析的患者，不需要调整剂量。

8）VEFG通路抑制剂：VEGF抗体，包括贝伐珠单抗、雷莫芦单抗和阿柏西普；小分子TKI，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、泊那替尼、阿西替尼、卡博替尼、乐伐替尼、瑞格非尼和凡德他尼。单克隆抗体通常通过分解代谢被清除，对于肾功能不全患者(包括接受透析的患者)，没有推荐对贝伐珠单抗、阿柏西普和雷莫芦单抗进行剂量调整。小分子TKI部分经肾脏排泄，这些药物可安全用于轻至中度肾功能不全患者，要给予适当监测并根据需要调整剂量。大多数此类药物都尚未在重度肾功能不全患者中进行过研究。仑伐替尼：对于轻至中度肾功能不全患者，不推荐调整该药的初始剂量(每日24mg)。对于已存在重度肾功能不全(CrCl<30mL/min)的患者，推荐将起始剂量降至14mg/d。瑞格非尼：不推荐对CrCl>15mL/min的患者调整初始剂量。对于接受透析的患者，无相关数据。索拉非尼：对于轻度、中度或没有接受透析的重度肾功能不全患者，建议不调整剂量。CrCl为20-40mL/min的患者剂量减半，肾功能更差的患者避免使用该药。舒尼替尼：对于轻度、中度和重度肾功能不全患者，不需要调整起始剂量。凡德他尼：对于中至重度肾功能不全患者(CrCl≤50mL/min)，将剂量由300mg/d降至200mg/d。

9）PARP抑制剂：奥拉帕尼，对中度肾功能不全(CrCl为31-50mL/min)患者降低剂量。

4. 免疫检查点抑制剂：一般轻度中度肾功能不全无需进行剂量调整，重度肾功能不全病人尚缺乏相关数据。急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。发生免疫相关肾炎不良反应，导致肌酐在1.5到3倍的，需要停止检查点抑制剂免疫治疗，并给予糖皮质激素治疗，直至不良反应缓解到1级或完全缓解。若肌酐大于正常上限3倍，需要永久停用免疫检查点抑制剂。

• 癌症病人肾功能不全的预防及治疗：

对患者的肾功能及相关危险因素进行动态评估，充分考虑不同药物的相互作用。谨慎使用中药或中成药。根据患者的肾功能适当调整抗肿瘤药物。在抗肿瘤期间，充足的水化，保证足够的尿量，大于2000ml/24小时。发生肾功能不全，及时针对病因及机制做出针对性的治疗。重度肾损伤患者需要停止治疗，建议行肾穿刺活检。请肿瘤专科医生及肾内科医生联合诊治。严重的肾功能不全需要进行血液透析治疗。血液透析治疗的患者，需要选择合适的化疗时机，必须考虑经透析的药物清除情况。

• 肾功能不全癌症患者的饮食：

慢性肾功能不全（CKD）患者个体的最佳膳食随下列情况而异： eGFR、肾病类型(即，蛋白尿性或非蛋白尿性)，以及是否存在其他共存疾病(如，糖尿病、高血压或心力衰竭)。

对于大多数CKD患者，需要低钠、水果、蔬菜、豆类、鱼类、家禽类及全谷物等要素。

多数CKD患者，还需要根据具体的实验室检查值(包括血清钾或血清磷水平)来进一步调整膳食。

不建议对eGFR大于等于60mL/(min·1.73m2)的患者进行任何膳食调整。这类患者应遵循与一般人群相同的膳食推荐。

对于大多数eGFR小于60mL/(min·1.73m2)且未进行透析治疗的患者，建议：1. 每日蛋白质摄入量为0.8g/kg。不推荐极低蛋白质摄入量[<0.6g/(kg·d)]；2. 富含蔬菜的膳食；3.钠摄入量因患者个体的临床特征而异。对于有高血压、容量超负荷或蛋白尿的患者，建议钠摄入量小于2g/d[相当于盐(NaCl)5g/d]。

参考文献：

[1]. Launay-Vacher,V., et al., Prevalence of Renal Insufficiency in cancer patients andimplications for anticancer drug management: the renal insufficiency andanticancer medications (IRMA) study. Cancer, 2007. 110(6): p. 1376-84.

[2].Lichtman, S.M., et al.,International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for theadjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency. Eur JCancer, 2007. 43(1): p. 14-34.

[3].Iff,S., et al., Reduced estimated GFR and cancer mortality. Am J Kidney Dis, 2014.63(1): p. 23-30.

[4].Launay-Vacher, V., N. Janus andG. Deray, Renal insufficiency and cancer treatments. ESMO Open, 2016. 1(4): p.e000091.

[5] https://www.uptodate.com (Accessed on Mar7, 2020).

致谢：感谢上海国际医学中心肾内科龙泉医生对本文的审校。

本文转自微信公众号：肿瘤专科医生DJ