阿替利珠（泰圣奇）中国获批上市

2020年2月11日，阿替利珠单抗成为第二个国内获批上市的PD-L1抑制剂。阿替利珠（Atezolizumab），商品名泰圣奇（Tecentriq），俗称T药。阿替利珠是罗氏旗下重磅肿瘤免疫创新药物，也是超过30年来第一个被证明为小细胞肺癌患者带来明显生存获益的创新药，该药国内上市标志着我国小细胞肺癌进入免疫治疗新时代。

本次获批的适应症为：联合EP方案化疗【依托泊苷和卡铂】用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。 该适应症的获批是基于IMpower 133研究结果，该研究为一项III期随机双盲安慰剂对照临床研究，旨在评估EP方案【依托泊苷+卡铂】的基础上加上阿替利珠单抗，能否给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益。研究结果显示加上阿替利珠免疫治疗使患者中位总生存延长了2个月。

IMpower 133研究：

1.研究背景：广泛期小细胞肺癌一线治疗主要方案为EP方案【依托泊苷+顺铂/卡铂】，有效率60-65%，中位生存约10个月。近30年来，除了证明IP方案【伊立替康+顺铂/卡铂】一线治疗广泛期小细胞肺癌和EP方案疗效相当外，无新的进展。小细胞肺癌突变负荷（TMB）高，理论上免疫治疗有效。

2. 研究设计：病理学或细胞学证实的广泛期小细胞肺癌，未经治疗的患者，1:1随机分配至接受EP方案+阿替利珠治疗，或EP方案+安慰剂治疗，EP方案为：依托泊苷100mg/平方米体表面积第1-3天，卡铂AUC 5第1天，阿替利珠1200mg第一天，每3周一次，共4次；此后使用阿替利珠或安慰剂维持治疗至不能耐受或疾病进展，主要终点为总生存（OS）。

3.研究结果：阿替利珠联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别纳入201和202例病人。中位总生存，阿替利珠组比安慰剂组延长2月（12.3月 VS 10.3月）。各亚组均提示阿替利珠组优于安慰剂组，包括TMB高和低（根据10 mut/Mb和16 mut/Mb两个阈值）。该研究未探讨PD-L1表达在疗效方面的预测作用。两组客观缓解率相似（60.2% VS 64.4%）。不良事件两组相当，主要来自化疗的不良反应。3-4级不良反应在阿替利珠和安慰剂组分别为56.6%和56.1%。5级不良反应均为1.5%。免疫相关不良反应两组分别为：39.9% VS 24.5%（阿替利珠组 VS 安慰剂组）。主要的免疫相关不良反应为皮疹和甲状腺功能低下。

正是基于IMpower 133的研究结果，美国FDA于2019.3.18批准阿替利珠单抗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。

阿替利珠在其他肿瘤中的主要临床研究证据：

1.非鳞非小细胞肺癌：

联合标准化疗方案一线治疗非鳞非小细胞肺癌----IMpower150研究（III期 RCT）：旨在评估在标准的两药化疗方案联合贝伐单抗靶向治疗的基础上加入阿替利珠免疫治疗，或用阿替利珠代替贝伐单抗，是否更有优势。该研究纳入了未经治疗的转移性非鳞非小细胞肺癌病人（包括EGFR 及ALK突变阳性病人），随机分配至接受阿特利珠单抗联合BCP方案（ABCP) VS ACP方案（阿替利珠+紫杉醇+卡铂）VS BCP方案（贝伐单抗+紫杉醇+卡铂），化疗4-6周期，后用阿替利珠+贝伐单抗或阿替利珠或贝伐单抗维持治疗。ABCP VS BCP 方案结果：主要终点为驱动基因突变阴性病人和高效应T细胞病人的无疾病进展生存（FPS），驱动基因阴性病人的总生存（OS）。以上终点在ABCP组病人中均优于BCP组（分别为8.3月 VS 6.8月、11.3月 VS 6.8月、19.2月VS 14.7月）。PFS在EGFR/ALK基因突变亚组、PD-L1低表达和阴性、T效应细胞低表达、KRAS基因突变等亚组中，ABCP组均优于BCP组。在驱动基因阴性的病人中，客观缓解率ABCP 4药联合组明显高于标准的BCP组（63.5% VS 48%）。基于该研究结果，美国FDA于2018年底正式批准ABCP四药联合的治疗方案用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。

2.非小细胞肺癌

（1）一线单药治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌----IMpower 110研究：该研究是一项随机、开放的III期临床研究，旨在评估与化疗【顺铂/卡铂和联合培美曲塞（非鳞癌）/吉西他滨（鳞癌）】相比，阿替利珠单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组572名初治患者，均不携带ALK或EGFR基因突变。按照1:1的比例分为两组。2019年ESMO会议上报道了该研究的中期分析结果。研究结果显示，阿替利珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌，在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期比化疗延长了7.1个月（20.2 VS 13.1月，p=0.0106）；在PD-L1中度表达（TC2/3或IC2/3-WT）的患者中，中位总生存期数值上也明显长于单纯化疗（18.2 VS 14.9月, p=0.717），中期分期中未达到统计学显著性差异。PD-L1低表达亚组也需要继续等待最终分析结果。基因以上研究结果：2020年2月18日，美国FDA宣布将优先审批阿替利珠单抗的适应症扩展，即阿替利珠单药一线治疗PD-L1高表达且EGFR/ALK野生型的非小细胞肺癌。FDA将于今年6月公布评审结果。

（2）二线单药治疗非小细胞肺癌----OKA研究（III期，RCT）：旨在评估阿特利珠单抗治疗二线及以上非小细胞肺癌，是否比多西他赛能延长生存。纳入的病人中包括鳞癌，10%EGFR基因突变人群，个别ALK融合基因阳性病人，一半病人ALK融合基因不清楚，PD-L1阴性的病人接近一半。结果提示阿特利珠单抗比多西他赛延长了总生存（中位生存13.8 VS 9.6月），且PD-L1表达越高，免疫治疗获益可能越明显。PD-L1阴性的病人，免疫治疗总生存也比化疗好。鳞癌和非鳞癌亚组中，免疫治疗均有生存获益。虽然两组之间PFS（PD-L1高表达组除外，该组免疫治疗PFS明显延长）及ORR相似，但免疫治疗组效应持续中位时间比化疗明显延长（16.3m VS 6.2m)。PD-1、效应T细胞，γ干扰素通路的基因表达提示与免疫治疗疗效相关。在85例（10%）EGFR突变的亚组中，两组总生存无明显差异。客观缓解率在PD-L1高表达组，免疫治疗达到31%，明显高于化疗组，而低表达组为8%，和化疗组相似。

3. 肝癌

联合贝伐单抗一线治疗肝癌----IMbrave 150研究：该研究为一项III期随机对照研究，共纳入501例局部进展或转移性不可切除肝细胞癌患者。以2:1的比例随机分配至接受阿替利珠联合贝伐单抗（俗称A+T方案）组或索拉非尼单药组，旨在评估A+T方案是否能延长患者无疾病进展生存及总生存。研究结果提示A+T方案比索拉非尼单药明显延长了肝癌患者的无疾病进展及总生存（6.8月 VS 4.3月，未达到VS 13.2月），客观缓解率在A+T组也明显高于索拉非尼组（27% VS 12%）。基于该研究结果，阿替利珠单抗联合贝伐单抗有望成为肝癌一线治疗的新标准。

4. 肾癌

联合贝伐单抗一线治疗晚期肾癌----IMmotion-151研究，为一项III期随机对照多中心临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐单抗（俗称A+T方案）一线治疗肾癌是否优于舒尼替尼单药。研究纳入了未经治疗的局部不可切除或转移性肾细胞癌，包括透明细胞癌和肉瘤样癌。病人被随机分组接受阿替利珠联合贝伐单抗治疗和舒尼替尼单药治疗，两组分别纳入了454例和461例病人，主要研究结果之一肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性病人的PFS在阿替利珠联合贝伐单抗治疗组明显长于舒尼替尼组（11.2月VS 7.7月）。另一个主要终点，ITT人群（意向治疗分析集，相当于总体人群）的总生存，中期分析未达到主要终点，等待最终结果。阿替利珠联合贝伐单抗组的客观缓解率高于舒尼替尼组（43% VS 35%）。该研究的亚组分析，包括MSKCC不同危险分层、肉瘤样癌、肝转移和既往肾切除等各个亚组分析中，PFS均支持阿替利珠+贝伐单抗更好。

5. 尿路上皮癌：

（1）一线治疗不能耐受铂类的尿路上皮癌----IMvigor-210研究，为一项II期单臂多中心临床研究，该研究第一队列纳入了119例不能耐受铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，使用阿替利珠单药治疗，客观缓解率达23%。其中完全缓解率达9%。基于该研究结果，美国FDA于2017.4.17日批准阿替利珠用于不能耐受铂类化疗的局部晚期和转移性尿路上皮癌的一线治疗。

（2）二线治疗尿路上皮癌---- IMvigor-210研究，该研究另一个队列，纳入了310例一线铂类化疗后耐药的尿路上皮癌患者，主要终点客观缓解率达15%，其中完全缓解率为5%。基于该研究结果，美国FDA于2016.5.18日批准阿替利珠用于铂类耐药的尿路上皮癌的二线治疗。

6. 乳腺癌：

一线联合白蛋白紫杉醇治疗三阴性乳腺癌---- IMpassion130研究，该研究是一项III期随机对照研究，旨在评估阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇能否比白蛋白结合型紫杉醇单药更有效。每组纳入了451例未经治疗的转移性三阴性乳腺癌。主要终点无论是PD-L1表达阳性人群，还是ITT人群（相当全部入住人群），无疾病进展生存在阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇组中均明显延长（7.5月 VS 5.0月，7.2月VS 5.5月）。

参考文献：

[1]. Horn, L., et al., First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(23): p. 2220-2229.

[2]. Socinski, M.A., et al., Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018. 378(24): p. 2288-2301.

[3] European Society for Medical Oncology (ESMO) 09/27/2019 (Abstract LBA78).

[4]. Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.

[5] IMbrave 150. 2019 ESMO ASIA.

[6] Rini, B.I., et al., Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 2019. 393(10189): p. 2404-2415.

[7]. Balar, A.V., et al., Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017. 389(10064): p. 67-76.

[8]. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-1920.

[9]. Schmid, P., et al., Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(22): p. 2108-2121.

本文转自微信公众号：肿瘤专科医生DJ