炎症性肠病患者可能增加新型冠状病毒感染风险

【摘要】当前国内流行由严重急性呼吸综合征冠状病毒II型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎。炎症性肠病是发生在胃肠道原因不明的慢性非特异性炎症性疾病，其发生可能与肠黏膜组织内免疫系统对肠道微生物抗原过激反应等有关。因活动期炎症性肠病患者机体免疫功能紊乱或接受免疫调节制剂治疗后出现免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的风险，应给予高度重视。

【关键词】新型冠状病毒；炎症性肠病；感染风险；免疫抑制；疫苗

一、新型冠状病毒肺炎的疾病特征

2019年底起源于湖北省武汉地区的新型冠状病毒感染已经在全国各地都有不同程度的发生，并波及部分境外国家和地区，形势严峻，给防治带了很大压力^[1-3]。世界卫生组织（WHO）命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒II型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2），由该病毒感染引起的疾病定义为COVID-19。

SARS-CoV-2为单股正链RNA病毒。在既往已知感染人的冠状病毒有6种，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、SARSr-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERSr-CoV，而本次武汉地区感染的是b属，第7种。近期国内学者研究发现该病毒与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-cOvzc45），同源性达85%以上。通过基因编码的蛋白质结构分析发现该病毒编码至少27种蛋白质，包括15种非结构蛋白（nsp1-nsp10、nsp12-nsp16）、4种结构蛋白（S、E、M、N）、8种辅助蛋白（3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b、orf14）^[4]。在氨基酸水平上，基因组编码蛋白的组成上大部分和SARS-CoV一致，但是也存在一定差异性。这些附属蛋白的组成性差异，提示新病毒与此前爆发的SARS-CoV可能存在着一定差异性的致病机制。

通过临床观察发现该病毒与口鼻、呼吸道、结膜等黏膜上皮细胞表面血管紧张转换酶2（ACE2）受体结合后，穿透细胞膜进入细胞内，复制下一代病毒，再释放到细胞外，侵犯周边细胞或者通过痰液排出体外进行传播^[5]。该病毒通过呼吸道进入肺后，在支气管、肺泡的上皮细胞中快速繁殖，造成组织充血、水肿，而机体则动员淋巴细胞、单核细胞来进行防卫。引起肺间质增厚、肺泡腔内渗出增多形成透明膜样结构，严重者影响气体交换能力。导致缺氧引起一系列生理改变，导致多器官功能衰竭。临床观察发现该病毒在普遍人群中均易感。在免疫力功能地下和免疫功能正常人群均可发声，与接触病毒的量有一定关系。免疫功能较差的人群，如老年人，孕产妇或存在肝肾功能障碍的人群，病情进展或严重程度有可能更高。

二、炎症性肠病发病机制

炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）主要包括克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC），是发生在胃肠道原因不明慢性非特异性炎症性疾病。目前IBD的发病机制仍不清楚，肠道微生物生长紊乱，肠黏膜屏障损伤，肠黏膜组织内异常的免疫应答反应，遗传易感性，以及环境因素等参与了肠道炎症发生^[6,7]。近年来我国IBD患病人数有明显增多，由于病程长且容易复发，造成严重的肠道致残（如梗阻、狭窄、穿孔、瘘管、癌变），给患者家庭和社会带来沉重的经济和医疗负担。

在生理状况下, 肠腔内分布有大量微生物，即肠道共生菌群（commensal microbiota），这些微生物和食物抗原与肠黏膜固有性和获得性免疫系统和平相处，形成肠黏膜稳态。若免疫稳态破坏，将出现一系列疾病发生，如食物过敏反应、肠道感染、菌群失调、炎症和肿瘤等。在IBD发生时，肠黏膜上皮细胞屏障功能损伤，大量微生物和食物抗原吸收进入肠上皮和固有层，引起肠黏膜局部炎症发生，吸引大量的固有性免疫细胞聚集（如中性粒细胞、单核巨噬细胞）以及T细胞浸润，引起局部免疫应答，释放大量的炎症相关的介质，例如反应氧、抗菌肽、促炎症细胞因子和趋化因子等，放大局部炎症效应，引起肠黏膜炎症损伤。肠黏膜组织内CD4⁺ T细胞在微生物和食物抗原诱导下增殖分化，增殖分化为Th1、Th2、Th17细胞，放大肠黏膜组织损伤，而具有免疫抑制功能的细胞（如Treg、Tr1细胞）以及细胞因子（如IL-10、IL-22）功能降低。研究显示CD患者炎症肠黏膜组织内CD4⁺ T细胞表达Th1相关的促炎症细胞因子增多（如IFN-g、TNF-a），UC患者炎症肠黏膜组织内的CD4⁺ T细胞表达Th2相关细胞因子升高（如IL-4、IL-5、IL-13），而Th17细胞在IBD肠黏膜组织均发现有升高现象。相反，在IBD肠黏膜内拥有免疫功能的Treg、Tr1细胞（表达IL-10）功能缺陷，引起肠黏膜免疫稳态紊乱。因此，肠黏膜组织内免疫系统紊乱在IBD发生过程中起着重要的致病作用^[6,7]。

三、活动期IBD患者或接受免疫治疗后增加SARS-CoV-2感染风险

基于IBD发生的病理生理机制，以及临床上患者经常接受免疫调节剂（如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等）治疗，导致患者体内出现免疫功能紊乱（immune dysregulation）和免疫缺损状态（immunocompromission）^[6,7]。因此，我们推测活动期IBD患者可能易受SARS-CoV-2感染，甚至有可能出现病毒感染后，进一步引起肠黏膜局部免疫功能紊乱发生，加重疾病。

尽管当前SARS-CoV-2感染防治工作正在全国如火如荼的进行中，但国内仍没有IBD合并感染的病例报道。这可能是IBD患病率本身就很低，也有可能是在防疫期间患者出行不方便，未引起重视。随着疫情防治的推进，我们可能会逐步发现这些病人，应给予高度重视。

四、SARS-CoV-2疫苗预防和免疫治疗潜力

当前对SARS-CoV-2感染引起的肺炎研究大多集中在患者临床诊断、疾病特征和救治方面。随着科学研究的深入，对该病毒的发病机制和临床诊治会逐步提高，但仍有以下问题需要思考，以便对该病毒的防治提供新的理论依据。

从病理生理发病机制入手，应尽快研究SARS-CoV-2感染肺泡上皮或心肌细胞、肾小管上皮细胞、肠上皮细胞等后主要由那些免疫细胞发动抗病毒免疫应答，如何发动清除病毒感染的免疫反应？病毒学家和免疫学家一起迅速分析找出HLA I和II类抗原识别SARS-CoV-2病毒抗原位点，找出特异性激活诱导CD8⁺、CD4⁺ T激活的抗原肽，只有机制搞清楚后，下一步将通过免疫学方法，如ELISpot检测到患者血液循环中的抗原特异性T细胞水平；构建HLA-A/四聚体（tetramer）进行流式细胞仪检测到血液循环中以及全身各个器官组织中（肺组织、肝脏、心脏、脾脏、肠道、淋巴结等）分布的抗原特异性CD8⁺ T细胞；更重要的是通过抗原修饰等方法设计疫苗（例如针对刺突蛋白受体结合结构域^[8]），用于疾病预防。同时，深入研究SARS-CoV-2病毒感染患者外周血液中各种免疫球蛋白（如IgG、IgM等）亚型和功能，然后选择能否进行有效的体液免疫治疗或使用痊愈后患者的血清进行回输治疗等。另外，在积极有效的抗病毒基础上，深入研究病毒免疫学发病机制，考虑能否选择调节免疫应答的药物治疗。

参考文献

[1]Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med, 2020, Jan. 24. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.

[2]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, Jan. 24. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

[3]Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, Feb. 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585.

[4]Wu A, Peng Y, Huang B, et al. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe, 2020, Feb. 7. doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001.

[5]Zou X, Chen K, Zou J, et al. The single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to Wuhan 2019-nCoV infection. Front Med, 2020, Feb. 8. doi: 10.1007/s11684-020-0754-0.

[6]刘占举，孙明明. 肠道菌群与炎症性肠病. 中华消化杂志，2018;38(11):758-61.

[7]刘占举. 我国炎症性肠病的基础研究现状和临床转化挑战. 中华内科杂志，2018;57(2):81-83.

[8]Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science, 2020, 19 Feb. DOI: 10.1126/science.abb2507.