CapeOX方案结合手术治疗不可切除的结直肠癌肝转移

结直肠癌的发病率逐渐升高，大约20-30%的病人在诊断时即出现肝转移，而且60-70%的病人出现异时肝转移，其中约40%的病人的转移仅局限于肝脏^[1]。目前，手术切除是临床上治疗结直肠癌肝转移的有效手段，5年生存率为30-40%，但仅有6.1-20%的肝转移的病人可以获得治愈性切除^[1，2]。随着化疗药物和新的靶向药物的逐渐应用，一些治疗方案可以使肿瘤的缓解率可以高达50%，不仅使病人的无进展生存期（PFS）延长，而且使一些起初不可切除的结直肠癌肝转移降期并获得治愈性切除^[2]。

本研究通过应用CAPEOX方案作为一线化疗方案，治疗仅局限于肝脏的不可切除性结直肠癌肝转移的病人，评估治疗效果包括缓解率、可切除率，并分析影响预后的因素。

1. 资料与方法

病人选择：2005年7月至2007年8月共收治的转移局限于肝脏的结直肠癌病人，年龄小于70岁，组织学证实为结直肠癌，转移灶局限于肝脏，经外科医生评估不可切除，以前未接受过含奥沙利铂和卡培他滨方案的化疗，卡氏评分大于70分，肝肾功能显示胆红素正常，AST＜120U/L而且肌酐小于120mmol/L。排除标准：合并肝硬变或妊娠的病例，或6月内有心肌梗塞病史者，或拒绝化疗者。其中不可切除的肝转移标准为：（1）、转移病灶累及所有三支肝静脉主干、肝后下腔静脉和门静脉的分叉处；（2）、转移病灶累及一侧门静脉分支和对侧的肝静脉属支；（3）、转移灶超过6个并分布于两叶；（4）、转移灶过大需切除大于75%的肝脏导致术后出现肝功能衰竭。

治疗方法：应用CapeOX方案化疗，即奥沙利铂按135mg/m²静脉滴注，第一天，卡培他滨1000 mg/m²口服，2次/日，第1-14天，每3周为一周期。化疗一直持续至病情进展，或毒副作用不可忍受，或病人拒绝继续治疗。每2周期评估一次，如可行治愈性切除则考虑手术。如四周期后评估为肿瘤缩小大于25%但小于50%，则行经皮行肝动脉栓塞化疗一次，药物以奥沙利铂和氟尿嘧啶为主。手术中行腹腔广泛探查，结合术中超声，力争达到治愈性切除，即切除所有肿瘤而且保证无瘤大于1cm。一般手术日期与末次化疗时间大于一月。另外，术中可以应用射频消融治疗手术难以切除的3个以下或直径小于3cm的转移灶。术后一般继续CapeOX方案化疗，最低2周期，一般要求一共8周期（包括术前化疗周期数）。手术后每3月评估，包括肿瘤标记物，胸腹CT等，如复发病灶可再切除则再次手术。所有病例如病情进展，可以考虑介入治疗或其他化疗方案，如CPT-11或CPT-11加爱必妥。

统计学分析：疾病生存期定义为自化疗开始至任何原因死亡。应用Kaplan-Meier方法计算生存寿命，Log-Rank方法比较不同治疗方法的预后。应用卡方检验或Fisher’s检验分析影响化疗后治愈性切除的因素。

2. 结果

病人特征见表1。起初符合局限于肝脏但不可切除的肝转移病人一共53例，有2例因体力状况差未接受化疗，其余51例纳入本研究。这些病例接受1至8周期（中位数4）的化疗，4例出现3度以上的化疗副反应，其中2例出现3度手足综合征，呕吐及白细胞减少各1例，无化疗相关的死亡。化疗后肿瘤稳定10例，部分缓解22例，缓解率为43.1%（22/51）。目前所有临床因素均不能预测化疗效果与切除率。无淋巴结转移的病例治愈性切除率更高，但统计学无意义（Fisher’s exact test, p=0.276）。

所有化疗有缓解的22例病人中，术前评估18例可以行治愈性手术切除，这些病人一共行63周期化疗，平均化疗4周期，化疗至手术时间约4月（范围2-6月），其中有2例病人接受了介入治疗。18例中实际仅15例行治愈性切除，其中包括肝右叶切除4例，左叶切除5例，联合肝段切除6例，其中有3例手术中结合射频消融治疗一些存在于对侧肝叶的小病灶，根据术后CT评估无活性，也判定为治愈性切除；另外3例中，1例拒绝手术，1例行超声引导下射频消融治疗，另1例均为肿瘤数目过多（超过20个病灶切且累及肝脏超过80%），虽然经化疗8周期后CT评估显示仅可见5个转移灶，而且PET/CT检查也未发现更多的代谢活跃灶，但剖腹探查后显示在肝脏表面可见约8个小结节，将其中2个病灶切除送冰冻病理检查显示为腺癌，故仅行原发灶切除（右半结肠切除）加姑息性肝转移灶射频消融术。

16例接受手术的病人共出现了5例并发症，1例术后出血，再手术行出血点缝扎止血；1例术后第二天出现右下肺动脉栓塞，经抗凝等治疗治愈；2例出现右侧胸腔积液，包括上述姑息性手术病例；1例切口感染，均痊愈出院，无手术死亡病例。

随访36月，51例病例中有4例失访，而15例治愈性手术切除病例中均全部随访，其中有6例复发，1例行肝左叶切除后13月肝内复发，仅局限于右后叶单个肿瘤，再次行肝右后叶切除，随访33月，病人仍存活，但肝右前叶出现复发病灶，未再到我院就诊；另1例术后14月肝右叶及尾状叶复发，目前正在住院期间，其他4例死亡，包括肝及肺多发转移1例，肝内复发并盆腔转移1例，肝内多发转移2例，分别于12月、13月、17月和21月死亡；而在化疗后肿瘤稳定及缓解但未能行肝切除的17病例中有9例死亡，中位生存期为19月（与治愈性切除组相比，Log-Rank值4.02，p=0.045），而那些对CapeOX方案化疗无效的19例病人中已有12例死亡，中位生存期仅12月（与治愈性切除组相比，Log-Rank值12.28，p=0.045）。生存曲线见图1。

3. 讨论

目前大量的回顾性分析表明，肝切除术是影响结直肠癌长期生存的独立预后因素，手术死亡率为4.3%，5年生存率为32.8%，远高于未行切除的病人，遗憾的是仅约10-20%的病人才能获得这些机会^[1]。随着一些新的化疗药物和靶向治疗药物的出现，肿瘤的缓解率明显提高，一些起初不能切除的肝转移病灶在化疗后获得切除机会，如Adam等应用FOLFOX方案化疗后，1104例起初不能切除的结直肠癌肝转移病人中约12.5%的病人获得治愈性切除，5年总生存期和无病生存期分别达到了33%和22%^[3]。而Alberts等应用FOLFOX4方案达到了40%的切除率，其中完全切除率为32%^[4] 。CapeOX方案中卡培他滨取代了FOLFOX方案中的5-Fu，具有胃肠道反应轻等优点，而且NCCN2008年第一版已经将CapeOX加贝伐单抗方案已经作为进展性或转移性结直肠癌的一线治疗方案之一，也可作为其他一线方案无效的二线治疗方案，说明这一方案的疗效已经得到了广泛认可。本研究应用此方案一线治疗获得了43%的肿瘤缓解率，约29%的病人获得了完全切除，而且有较长的生存期。Santini等表明尽管药物与CapeOX相同，应用时辰治疗方案可以达到58.6%的缓解率和34.9%的稳定率^[5]，也许将来我们应用时辰治疗方案可以达到更高的切除率。

本研究中发现1例病人肿瘤数目超过20而且累及肝脏超过80%的病人，虽然化疗效果好，但剖腹探查后不能切除，而且姑息切除后出现并发症，增加病人痛苦，生活质量差且生存期短。Benoist等研究表明，66处肝转移灶在化疗后CT表现为肿瘤完全缓解，但手术中肉眼可以观察到20个转移，而不能肉眼观察到的15个病灶中切除后12个存在有活性的肿瘤细胞，而剩余不能发现的31个病灶术后有23个早期复发。这说明，尽管CT甚至PET上表明一些肝转移灶完全消失，但是实际并不能得到病理学的缓解^[6]。我们的经验也印证了上述观点，遗憾的是在本组病例中未采用腹腔镜探查，提示在以后的临床工作中，在拟行肝切除前，可以应用诊断性腹腔镜技术，后者可以使10%的肝切除病人因不能获得潜在的治愈性切除而终止手术，这无疑可以提高病人的生活质量。当然并不是所有的病人都需要腹腔镜探查，Grobmyer等应用以下指标评估临床风险评分：原发灶淋巴结阳性、无病间隔小于12月、肝转移灶多于1个、肿瘤大于5CM、CEA水平大于200ug/L，每种指标为1分，病人所有指标相加即为临床风险评分，当临床风险评分越高，腹腔镜的价值越大，当评分达到4或5时，可使24%的病人免于开腹手术^[7]。

目前大宗病例的研究结果表明，即使没有应用化疗，大于65岁的病例接受肝切除的并发症发生率高达31.9%，本研究中应用CapeOX方案化疗可以使部分病人肿瘤缓解后手术，16例肝切除病例中出现5例并发症，与文献报道接近，但无手术死亡，可能与本组病例少且年龄较轻有关。随着靶向治疗药物的广泛应用和给药方法的改进，不可切除性结直肠癌肝转移的病人将获得更多的肝切除机会，并延长生存期。

参考文献

1. cummings L C, Payes J D, Cooper G S. Survival after hepatic resection in metastatic colorectal cancer. Cancer. 2007; 109: 718-26.

2. Kemeny N. Presurgical chemotherapy in patients being considered for liver resection. The Oncolologist. 2007; 12: 825-39.

3. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstged by chemotherapy: a model to predict long term survival. Ann Surg. 2004; 240: 644-57.

4. Alberts S R, Horvath W L,Sernfeld W C et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a north central cancer treatment group phase Ⅱ study. J Clin Oncol. 2005; 23: 9243-9.

5. Santini D, Vincenzi B, Schiavon G et al. Chronomodulated administration of oxaliplatin plus capetabine (XELOX) as first line chemotherapy in advanced colorectal cancer patients: phase Ⅱ study. Cancer Chemother Pharmacol. 2007; 59: 613-20

6. Benoist S, Brouquet A, Penna C et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: dose it mean cure? J Clin Oncol. 2006; 24: 3939-45

7. Grobmyer S R, Fong Y, D’Angelica R et al. diagnostic laparoscopy prior to planned hepatic resection for colorectal liver metastases. Arch Surg. 2004; 139:1326-30

图1 结直肠癌肝转移生存曲线图

表一 病人资料（起初不可切除病人，n=51）

		化疗后进展病人（n=19）	化疗后稳定及缓解但未切除病人（n=17）	化疗后完全切除病人（n=15）
年龄（范围）		63（40-70）	60（49-69）	59（28-70）
性别比（男/女）		10/9	8/9	8/7
原发部位	结肠	6	4	3
	直肠	13	13	12
T分期	T1-2	0	1	3
	T3-4	4	3	3
淋巴结转移	无	4	4	6
	有	15	13	9
转移灶数目	＜6	7	4	10
	＞6	12	13	5
转移类型	同期	18	15	14
	异时	1	2	1
肝受累范围	＜25	3	5	5
	25-50	6	7	6
	＞50	10	7	4
基线CEA	＜200ug/L	9	9	8
	＞200ug/L	11	8	7