骨巨细胞瘤治疗常见问题，如何判断复发？复发骨巨细胞瘤的治疗？

北京大学人民医院 姬涛

骨巨细胞瘤是骨肿瘤专业临床上常见的一类骨原发肿瘤，常见于20-45岁，发病率为百万分之一，占全部骨原发肿瘤的4-5%，但在中国及一些亚洲国家，骨巨细胞瘤发病率高，可以占原发骨肿瘤的20%。骨巨细胞瘤可以发生在全身任何部位骨骼，最常见的是膝关节周为，在该部位发生的骨巨细胞瘤大概占全部骨巨细胞瘤的50%。常见的症状为疼痛、肿胀、膝关节活动度下降，病理骨折等。对于这类肿瘤主要的治疗手段是外科手术。在临床上经常遇到患者咨询以下问题，借着这些问题简单介绍一下骨巨细胞瘤的特点、治疗现状、以及如何结合具体情况做出正确的决定，减少决策上失误，避免错误或不合理的治疗。在目前医疗环境下，获得合理的治疗，患者也需要自己了对疾病有一定了解，并根据治疗原则有一定了解，以便有效地与医生交流，进行治疗决策。下面就临床中最常遇到的骨巨细胞瘤患者的问题进行回答，希望能给大家带来帮助，或解除困惑。如果是初治骨巨细胞瘤患者建议简单阅读下骨肿瘤相关介绍《欧洲骨肿瘤患者手册》，治疗决策与就医选择可参考文章《患者如何选择医生，医生在治疗中应建立怎样的医患关系？》

1、骨巨细胞瘤是良性还是恶性肿瘤？

一般临床上骨与软组织肿瘤良恶性的区分是以肿瘤的生物行为学决定，也就是肿瘤是否会远处转移，能够远处转移的即为恶性肿瘤，不能远处转移或很少转移的疾病一般认为是良性疾病。在良性疾病中，有些十分安静，没有任何进展，这类肿瘤往往不需要处理，还有一些则生长活跃，进展较快，骨巨细胞瘤就属于这类肿瘤，有人也将其称为介于良恶性之间的交界性肿瘤，“良”的一面是指它很少像恶性肿瘤一样出现远处转移。“恶”的一面就是有些骨巨细胞瘤反复复发增殖活跃，甚至出现转移，但骨巨细胞瘤的转移仍被认为是一种良性转移，特别是现在在地舒单抗药物出现后，这种转移完全可控，可治，并非真正意义上恶性肿瘤的转移。所以综合看来骨巨细胞瘤主要是局部破坏骨骼引起功能丢失的良性侵袭性肿瘤，一些反复复发病例主要面临更严重的功能丢失或由于各种治疗带来的并发症。

2、骨巨细胞瘤合理治疗？如何选择治疗方法？

目前骨巨细胞瘤的正规治疗方法包括：手术、地舒单抗药物治疗、放疗三种方式。根据不同部位，不同情况的肿瘤治疗策略是不同的，整体上治疗策略是要平衡局部控制率和功能保留程度。下面以不同部位骨巨细胞瘤治疗合理方案简单介绍:（1）四肢邻关节骨巨细胞瘤（下图），对于这类初治骨巨细胞瘤，手术是主要治疗方式，主要需要评估病变离关节面距离，能否保留关节是这个部位骨巨细胞瘤外科治疗的核心问题，在地舒单抗出现后，有些无法保留关节的病例通过治疗后可能可以出现硬化或骨修复进而可以尝试保留关节，这需要针对具体病例评估复发风险，既不能过度追求彻底性，在关节可以保留的情况下进行关节置换（骨巨细胞瘤患者往往中年为主，患者术后长期存活，人工金属关节远期并发症目前仍无法完全解决），也不能为了保留关节面临高复发风险和重建失败的结果，可能有人会问，即使复发了可以再换关节，没错，但是如果术前觉得复发几率很高，为什么还要勉强保留呢，目前没有证据或指标指导治疗决策，哪些应该进行关节置换，哪些病例进行刮除保留关节，但我的习惯一般是如果皮质破坏超过2/3，且伴有较大组织包块，不建议勉强保留关节，除非在地舒单抗药物治疗有效的情况下，软组织包块边界硬化清晰，至少有1/2骨皮质连续且有强度，则可考虑保留关节，刮除植骨，至于关节软骨退变等问题并不是影响治疗方式决策的主要因素。对于四肢骨巨细胞瘤具体手术方式应权衡复发风险和功能保留；（2）脊柱骨巨细胞瘤：对于脊柱骨巨细胞瘤，我们更倾向整块切除，因为这个部位做刮除手术复发率很好，并且一旦复发往往很难彻底切除，并且面临肿瘤压迫脊髓即神经根导致神经功能丢失甚至截瘫的风险，所以在脊柱应选择切除而非刮除的手术方式，避免复发带来的对脊髓和神经的影响；(3) 骶骨骨巨细胞瘤，由于骶骨部位特殊，血运丰富，并且骨巨细胞瘤本身又是血供丰富肿瘤，所以以往治疗往往出血风险极大，复发率很高，治疗效果差，患者往往反复复发，生活质量差。但在地舒单抗出现后，可以在术前通过药物进行2-3周的治疗，并在术前术中进行有效的出血控制，达到清晰的手术野，进而降低复发几率，骶骨部位的骨巨细胞瘤要在保留骶神经的前提下切除肿瘤。对于这些复杂部位的复发处理，详见下面问题中解答。(4)骨盆骨巨细胞瘤，对于骨盆骨巨细胞瘤的治疗应评估具体病变位置，特别是对骶髂关节和髋臼的累及程度，如果可以保留有功能的相应结构，应该在药物的辅助下尽可能完整切除的基础上保留功能。

3、四肢邻近关节部位骨巨细胞瘤手术方式的选择，保留关节的刮除与关节置换如何选择？

对于这个部位的手术方式，如前面所说，主要要平衡功能或自体骨结构的保留和肿瘤复发风险，但这里面需要注意的是刮除保留关节一定要保留有功能的关节，作者在临床上也遇到过一些为了追求关节保留的病例，实际上重建效果不好，关节活动度和行走功能都不理想，这样的例子使我们反思我们要如何选择病例进行刮除植骨，保留关节，这类病例往往术前骨破坏范围大，骨外软组织包块也很大，所以一方面面临很高的复发风险，另外重建后整个重建也不确实，很难恢复膝关节正常的功能水平；但另外一个极端就是一些离关节面有一定距离，破坏范围不大，也没什么软组织包块的患者，接受了关节置换手术，在术后出现了关节松动，断裂或感染等一系列问题，最终反复翻修导致肢体功能差。这两种情况都是我们不想看到的，但确实目前两种方式的选择主要取决于三个因素：肿瘤大小和位置，患者期望，医生经验和倾向。作者一般对于骨皮质破坏超过2/3，且伴有较大软组织包块建议先进行地舒单抗治疗，如治疗后不能达到1/2骨皮质完整，包块硬化，则建议关节置换，否则则刮除保留关节。但具体刮除操作仍有很多技术细节决定复发率，每位医生的习惯经验不同，在处理这类肿瘤时会产生不同的结果。

左图为骨巨细胞瘤刮除植骨钢板内固定手术方式，右图为瘤段切除人工关节置换（图片来源Sci Rep.2016 Nov 9;6:36332. doi: 10.1038/srep36332.）

骨巨细胞瘤典型术中情况，左图为刮除肿瘤后用磨钻进行肿瘤囊壁处理，右图为用氩氦刀等处理囊壁可能残留的肿瘤细胞

4、什么情况下是应考虑使用地舒单抗药物治疗？

地舒单抗的出现改变了骨巨细胞瘤治疗的理念和流程，在以下情况下可以考虑术前使用该药物:（1）邻近关节骨巨细胞瘤无法保留关节的可尝试用药争取保留关节的可能性；（2）脊柱骶骨、骨盆骨巨细胞瘤术前，主要可以通过使软组织块出现硬化边，进而降低切除过程中破碎，改善切除彻底性，降低复发风险，但不同部位的术前用药时间不同，这点十分重要，过犹不及，一般2-4针地舒单抗治疗，个别病例需要与手术医生沟通；（3）复发肿瘤拟行再次切除时。对于术后用药是否可以有效降低复发率目前没有一致的观点，但对于某些复发风险高的病例，可以考虑适当应用地舒单抗降低复发风险，虽没有客观证据，目前观察到可能在降低术后复发方面有一定作用，但要与手术医生充分讨论后谨慎决定，不建议常规术后采用该药物预防复发。非手术用药：(1)复杂部位不适宜手术病例；（2）复发病例手术带来严重功能丢失病例；（3）骨巨细胞瘤肺转移患者。

安进公司的地舒单抗，商品名为安加维

5、骨巨细胞瘤刮除植骨术后如何判断是植骨吸收还是复发？

目前临床上并没有一项检查能够确定复发还是吸收，由于植骨及内固定在CT上会产生伪影，所以对溶骨范围不大的病例有时很难辨别，PET-CT作为一种功能显像在目前可能是较为准确的检查手段，但仍面临一些不典型情况无法明确。在这种情况下是否可以考虑活检呢？由于穿刺活检仅能取材很局限的部位，有时治疗后植骨后在病理学上很难辨别，所以针对这种情况一般不建议穿刺活检。可以考虑切开活检，但需要考虑好整个手术方案，对于不同情况的处理方法。对于刮除植骨患者作者建议进行如下措施进行复发监测：1、刮除植骨术后3个月做一次CT检查，作为基线对照，之后再做检查可以与之对比，了解溶骨吸收范围；2、定期复查，一般术后前2年每三个月进行一次复查，常规X线检查就可以，之后可以延长到每半年一次；3、注意症状，如果疼痛加重，应及时检查明确是否存在复发可能；4、当怀疑复发时可以考虑局部PET-CT检查，明确高代谢区域，这样对于活检或治疗都更有指导意义，明确最可能的复发部位。

6、脊柱、骶骨骨巨细胞瘤术后复发如何治疗？

对于这些部位复发的骨巨细胞瘤，我们在临床上面临的最大治疗难题就是功能的丢失，特别是面临截瘫或大小便这类重要功能丢失的可能，手术方式应当权衡功能丢失和肿瘤局部控制。如果有手术机会，可能会建议患者使用几次地舒单抗后手术治疗；但对于没有手术机会患者，可能会建议持续应用药物治疗，必要时考虑放疗。虽然骨巨细胞瘤虽然是良性侵袭性肿瘤，但有时可能造成严重的功能丢失。即使复发，也不要尝试各种非正规治疗方法，最后适得其反，造成不必要的伤害。

7、迪诺单抗药物使用方法及注意事项？

地舒单抗一般建议用量是120mg 皮下注射，可能开始的三针每周一次，之后每月一次，在用药开始就需要每天补充钙和维生素D3。具体用药情况要与医生充分沟通，特别是术前使用的时间和次数对于治疗十分重要，切忌症状缓解后自行延长用药时间，这样可能会在之后的手术中带来组织粘连、神经分离困难、增高复发率的等问题。对于复发无法再次手术患者或高复发风险患者用药，如何停药，什么时间停药目前仍建议根据每位患者具体情况决定，没有一致的规则。

8、骨巨细胞瘤会恶变么？

骨巨细胞瘤，特别是放疗后骨巨细胞瘤可能会出现恶变，一般恶变为骨肉瘤的情况多见。但整体上骨巨细胞瘤恶变的发生率很低，但目前地舒单抗是否增加骨巨细胞瘤的恶变率仍在进一步观察中。对于治疗后随访过程中突然出现的肿胀或疼痛剧烈应警惕复发恶变的可能性。