慢性鼻窦炎和鼻息肉欧洲2020年全解读

慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）和鼻息肉的全球患病率为5%~12%，给社会带来了巨大的经济负担。CRS和鼻息肉治疗的问题一直是耳鼻咽喉科医师的临床挑战，为了解决这一难题，欧洲鼻科协会和国际鼻科协会致力于运用循证医学证据为临床医师提供最新的诊疗指引，从2005年开始先后发表了欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps，EPOS）2005、EPOS 2007和EPOS 2012 3个版本［1］，每个版本的指南均以增刊的形式全文发表于Rhinology杂志，并被许多国家采纳后翻译出版，因此EPOS指南所达成的专家共识在全世界范围内具有较广泛的影响力。自EPOS 2012发布以来又陆续发表了许多重要的临床研究，特别是近5年的进展极大加深了人们对CRS的认识。为了将这些新进展凝练成新的共识并应用到临床实践，荷兰的Wytske Fokkens教授等再次牵头组织国际专家组对2012版本的EPOS进行更新，制订了EPOS 2020［2］。本次专家组成员保留了大部分EPOS 2012的专家，同时邀请了近年在鼻科学领域具有较大影响力的新专家，其中包括来自我国首都医科大学附属北京同仁医院的张罗教授、中山大学附属第一医院的史剑波教授和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的王德辉教授。

和EPOS 2012相比，EPOS 2020在内容结构的编排上几乎是另起炉灶。全文共分为12章，除了第1章是执行摘要外，其他全部章节的内容顺序均和EPOS 2012有明显不同；之所以对全文结构进行重新编排，主要是因为EPOS 2020对CRS的分类进行了重新划分，并从精准医学的角度进行新的诊疗建议。由于过去8年成人CRS的基础和临床研究进展迅猛，已经逐渐形成了新的CRS治疗理念，虽然有很多未能达成共识，专家组仍在成人CRS的治疗方面花了最大篇幅进行阐述。同时，EPOS 2020还将以往相对忽视的儿童CRS作为单独章节进行阐述，突显其在临床诊治方面的进展和重要性。以往通常将CRS的共患病，如变态反应、哮喘、免疫缺陷病、囊性纤维化、原发性纤毛功能障碍等，作为CRS的易感因素或病因之一进行介绍，而EPOS 2020则将其统归为独立的章节，从各自的诊断、发病机制和治疗进行详细阐述，如此编排对鼻科医师学习和吸收EPOS内容也更有帮助。鉴于CRS是一种需要长期自我管理的慢性疾病，并且许多患者会在药店药师的指导下进行用药控制，因此EPOS 2020增加了新的章节，从患者自我管理以及药师循证用药的角度给出新的指引。

本文将着重对EPOS 2020中一些新增或修订的重点内容进行介绍和解读，以供国内同道在临床实践中参考。

一、鼻窦炎的定义、分类和相关术语

急性鼻窦炎的定义和EPOS 2012一致，但EPOS 2020增加了急性复发性鼻窦炎（recurrent acute rhinosinusitis，RARS）的概念，即鼻窦炎急性发作≥4次/年，每次发作之间均存在临床症状的完全消除。此定义将有助于临床医生进行RARS和CRS的鉴别。

EPOS 2020对CRS的临床定义并没有进行改动，但补充指出临床症状虽然对诊断CRS有较高敏感性，但特异性较差，因此建议结合内镜和CT的客观检查进行诊断。在CT诊断鼻窦炎方面，如果CT扫描仅发现1或2个窦壁黏膜的增厚，且不涉及窦口区域黏膜，则鼻窦炎的可能性较小。难治性鼻窦炎（difficult-to-treat rhinosinusitis）的定义和EPOS 2012相比没有改动，具体定义仍为：过去1年经过恰当的手术、鼻用糖皮质激素以及2个短疗程的抗生素或全身糖皮质激素治疗，仍未达到临床病情控制的程度。EPOS 2012虽然提到了CRS急性发作（acute exacerbation of chronic rhinosinusitis，AECRS），但并没有给出明确的定义。本次EPOS 2020将AECRS定义为经过糖皮质激素和/或抗生素治疗后能够恢复到日常基线症状水平的CRS症状急性加重。

在CRS的分类方面，EPOS 2020完全摒弃了以往将CRS分为伴有鼻息肉和不伴鼻息肉的分类方法。理由是CRS是一种高度异质性疾病，其临床表型（如是否合并息肉）并不能很好地反映患者的病理生理机制和特征，即疾病的内型；而区分不同内型的CRS才能更准确地对患者进行个体化治疗。为此，EPOS 2020对CRS进行了全新的分类，将CRS分为原发性和继发性CRS两大类（图1）；每一大类再根据病变的解剖范围分为局部性（单侧）和弥漫性（双侧）CRS；然后再根据不同的临床表型分为不同的疾病内型。以前那些病因比较明确的CRS，如真菌球鼻窦炎、牙源性鼻窦炎、自身免疫有关的鼻窦炎等，则被划归到继发性CRS的大类中。虽然更为复杂，并且一开始可能不容易理解，但相较于以往的二元分类，新的分类方法更加系统和规范。在嗜酸性鼻窦炎的定义上，EPOS专家组认同以每高倍镜视野≥10个嗜酸粒细胞作为诊断标准，但该标准仍然缺乏更细致的指引，例如如何选取视野（随机还是非随机）、选取多少个视野进行计数等。

在与治疗相关的共识性术语方面，EPOS 2020首次作出了术语的推荐，如“适当的药物治疗”可用来表达术前药物治疗的充分性；在抗生素使用的时长上，“短期”指用药时间不超过4周，“长期”为用药时间超过4周；“免疫调节”则涵盖了旨在改善免疫反应的所有治疗和干预措施。功能性鼻内镜鼻窦手术（functional endoscopic sinus surgery，FESS）仍然是指通过鼻内镜重建鼻窦生理功能的手术；而full FESS则指完全的鼻窦开放，包括前后组筛窦、中鼻道、上颌窦口、蝶窦和额窦的开放术；扩大鼻内镜鼻窦手术（extended endoscopic surgery）则通常是指在full FESS基础上超越鼻窦范围的手术，如涉及颅底、眼眶、翼腭窝、颞下窝等；根治性（radical）鼻窦手术指涉及大范围切除炎性或功能障碍的黏膜。

二、CRS的疗效评估

为了评估CRS的疗效，从EPOS 2012开始引入了“疾病控制”的概念，并提出CRS的治疗目标是使患者达到并维持病情控制的状态，随后几年有多项验证性研究以此评估了CRS的疗效。专家组分析了这些研究后，认为EPOS 2012给出的定义高估了病情未控制的患者比例。在经过审议后，EPOS 2020对CRS治疗后的病情评估进行了修改，建议对所有症状使用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）进行评估，VAS≤5分为症状不存在或不令人烦恼，VAS>5分为症状存在或令人烦恼。病情控制程度同样根据过去1个月患者的临床症状、内镜和治疗情况分为病情控制、部分控制和未控制3个程度，但在标准方面作了部分调整（表1）。由于是新修订，新版本标准能否更准确地反映患者的病情控制程度，仍需要进一步的临床研究验证。EPOS 2020强调无论从临床评估还是科学研究角度，CRS疾病控制的概念都很重要，以后将会继续完善CRS疾病控制的标准，同时也推荐临床上可以采用其他评估量表对CRS进行多维评估，如鼻腔鼻窦结局测试22条量表（Sino-nasal Outcome Test-22，SNOT-22）、鼻窦控制测试量表（Sinus Control Test，SCT）、31项鼻窦治疗结局检测量表（31-Item Rhinosinusitis Outcome Measure，RSOM-31）等。

三、成人CRS的发病机制和治疗

越来越多的证据表明，CRS是由多种环境因素和患者免疫系统相互作用导致的临床综合征。真菌、金黄色葡萄球菌、病毒感染都可能是CRS的病因，研究这些环境因素如何诱发鼻黏膜的免疫反应虽然很重要，但大部分的病因学和发病机制研究仍不能直接转化用于指导CRS临床实践，因此近年来越来越多的研究聚焦到CRS的免疫炎症类型，即CRS内型。机体针对不同的病原体会产生不同类型的免疫反应，通常将抗病毒的免疫反应称为1型反应（type 1 immuneresponse），抗寄生虫的为2型反应（type 2 immuneresponse），抗细菌和真菌的为3型反应（type 3 immuneresponse）。其中，2型反应以细胞因子IL-4、IL-5和IL-13升高以及嗜酸粒细胞和肥大细胞的浸润和活化为特征。研究显示CRS可单独或混合表现出这3种不同的免疫反应，但总体上CRS、特别是合并鼻息肉的CRS以2型反应为主。更重要的是，以2型反应为主的CRS通常对现有的治疗手段反应不良，表现为更容易病情反复和息肉复发，因此临床医师对这类CRS的重视度增加，不断寻求更有效和有针对性的治疗方法，如免疫生物治疗。在发病机制上，许多新证据提示上皮屏障功能障碍可能同时在CRS黏膜炎症的始动和持续化方面具有重要作用，因此在抑制炎症的同时，加快修复黏膜上皮屏障功能是未来治疗CRS的新思路。近年来，很多新发现的免疫细胞亚群也被认为可能参与了CRS的发病，如固有淋巴细胞（ILC）、滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）等，这些新进展加深了临床医师对CRS发病的认识，也进一步佐证了CRS发病机制的复杂性，但仍有待更多的临床转化研究。

CRS治疗的议题仍然是EPOS 2020的重中之重，专家组更新改写了EPOS 2012版本的大部分内容，篇幅增加了1倍，引用文献达到886篇。框架上不再分为是否伴鼻息肉，而是将CRS作为单一整体，分为药物治疗和外科治疗两部分进行阐述，并且在药物治疗的生物制剂方面补充阐述了近年新发表的生物制剂临床研究结果。

EPOS 2020更新了现有治疗药物的证据级别（表2）。和EPOS 2012相比，本次成人CRS治疗药物的证据变化最大之处是，许多之前没有证据的药物都有了Ⅰ类级别的证据，如糖皮质激素缓释支架、抗组胺药、鼻用减充血剂等。局部糖皮质激素和鼻腔生理盐水冲洗仍是Ⅰa类的证据，全身糖皮质激素的证据虽然也是Ⅰa类，但专家组强调作为病情控制不良的CRS的补充治疗，每年1~2个短疗程的全身糖皮质激素是有帮助的，更大疗程仍要注意不良反应的问题。另外，研究提示术后使用短疗程的全身糖皮质激素对改善患者的生活质量似乎没有好处。近年有多项高质量的糖皮质激素缓释支架治疗CRS的研究，因此EPSO 2020将其证据级别定为Ⅰa类。在抗生素方面，EPOS 2020将短期和长期口服抗生素（主要指大环内酯类药物）的证据级别都作了修改，研究显示口服抗生素对CRS没有明显好处。在生物制剂方面，近年已有多项高质量的临床研究发表。2019年，首个生物治疗单抗Dupilumab（抗IL-4Rα单抗）被美国和欧洲的药品管理局批准用于治疗伴有息肉的CRS，证据级别为Ⅰa类，这可能是CRS进入到精准医学时代的重要标志。对于EPOS 2012尚无证据的anti-IgE和anti-IL-5，此次EPOS 2020更新的证据级别也都达到了Ⅰb类。在这些生物制剂的适应证方面，专家组认为对于已行鼻窦手术或不适合手术的双侧息肉患者，选择该药物治疗时应具备以下标准中的至少3条：（1）具有2型反应CRS的证据（组织中嗜酸粒细胞每高倍镜视野≥10个，或血液中嗜酸粒细胞≥0.25×109/L，或总IgE≥100）；（2）每年需2个以上短疗程的全身糖皮质激素，或需长期（>3个月）低剂量全身糖皮质激素；（3）生活质量严重受影响（SNOT-22≥40分）；（4）存在明显的嗅觉障碍；（5）合并哮喘（需定期吸入糖皮质激素）。EPOS 2020同时也给出了生物治疗效果的评估标准及随访治疗建议。

EPOS 2020改变了以往GRADE分类推荐的方式，即取消了ABCD级的分级推荐，原因可能是这些研究的证据级别很难得到一个普适性推荐用于CRS治疗，专家组强调临床医师在采用这些证据时，仍要注意得出这些证据级别的研究条件是否和临床的实际情况一致，如果不一致，则证据级别的高低对指导临床实践没有意义。

在手术治疗方面，EPOS2020强调术前进行鼻窦CT扫描以识别重要的解剖结构。为了减少术中出血，术前应停止可能引起出血的药物，例如抗凝药、非甾体类抗炎药；同时建议术前使用（鼻用）糖皮质激素，除此之外，没有其他药物（包括抗生素）对改善术中出血有帮助。目前关于CRS的恰当手术时机问题存在很多争议。对于合并息肉的CRS，专家组建议当患者鼻窦CT的Lund-Mackay评分≥1分，且在接受了8周以上的鼻用糖皮质激素及1次短疗程全身糖皮质激素的治疗后，SNOT-22评分仍≥20分时，推荐进行经鼻内镜鼻窦手术治疗。对于没有合并息肉的CRS，当患者鼻窦CT的Lund-Mackay评分≥1分，且接受了8周以上的鼻用糖皮质激素及1次短疗程广谱抗生素/经细菌培养指导的抗生素/长期低剂量大环内酯类药物的治疗后，SNOT-22评分仍≥20分，也推荐进行经鼻内镜鼻窦手术治疗。在手术范围方面，EPOS 2020认为首次手术的范围（特别针对额窦手术）采取保守的方式是适当的，而扩大性手术方法仍主要应用于修正性手术中。EPOS 2020再次强调CRS是一种慢性疾病，经鼻内镜鼻窦手术只是治疗策略的一个步骤，其主要目的是为局部治疗创造更好的条件，术后持续的药物治疗才是关键。

针对新的CRS分类，EPOS 2020制订了新的CRS处理流程（图2）。对于弥漫性/双侧CRS而言，第一步处理的重点在于根据临床表现区分出继发性弥漫性CRS以进行病因确诊和治疗。如出现图2中标注的预警症状，则高度提示继发性CRS可能。对于原发性弥漫性CRS，可先进行适当的药物治疗，6~12周后再进行评估。如治疗效果不佳，则需要进一步的CT影像和实验室检查，同时根据患者的症状特征进行更加细致的内型分型，然后根据不同分型给予更有针对性的药物或FESS治疗，如2型反应CRS给予口服糖皮质激素治疗，非2型反应CRS给予长期大环内酯类药物治疗。6~12周后如果效果仍不理想，则再考虑给予额外的治疗和处理，包括生物治疗等。

四、儿童鼻窦炎的治疗

近年来有较多的儿童鼻窦炎研究成果发表，因此EPOS 2020也将其单独进行阐述。研究显示，儿童鼻窦炎中多种炎性介质升高，包括固有免疫、适应性免疫及组织重塑有关的因子，特别当患儿合并哮喘时，鼻窦炎症的表现更为明显。但由于研究的异质性较大，目前尚不能根据现有证据对儿童鼻窦炎进行炎症内型的分类。

在治疗方面，儿童CRS仍以药物治疗为主。EPOS 2020推荐生理盐水鼻腔冲洗治疗，证据级别为Ⅰb类。全身糖皮质激素对儿童CRS也有效，但使用时需权衡利弊，证据级别也为Ⅰb类。尽管缺乏有力的证据，但专家组仍推荐鼻用糖皮质激素治疗儿童CRS。目前仍缺乏足够证据支持对儿童CRS使用短期和长期的抗生素。此外，除非合并变应性鼻炎、胃食管反流等疾病，不建议儿童CRS使用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂和鼻用减充血剂。

只有经过适当药物治疗后病情仍然控制不佳的儿童，才考虑进行手术干预。最常见的手术方式是腺样体切除术、鼻窦球囊扩张术和FESS。对于有CRS症状的低龄儿童而言，腺样体切除术无疑是最简单和安全的首选手术，但在选择该术式时，必须考虑患儿的年龄、哮喘情况，并结合CT评估其严重性。一般在腺样体切除术治疗失败后才考虑FESS。这些手术治疗的证据级别为Ⅳ类。

五、有待研究的热点问题

尽管过去8年鼻窦炎的相关研究有了很大进展，但专家组在审阅发表的研究结果时，仍反复表示很难得出明确的结论进行推荐，原因是大多临床研究的质量仍不够好，同时也有很多问题被忽略或未得到重视而缺乏相应的研究。因此，专家组在EPOS 2020单独一章列出了有待未来10年进行研究的热点问题，内容涵盖了疾病的分类分型、急慢性鼻窦炎的社会经济负担、各类鼻窦炎的流行病学和发展趋势、药物治疗和外科治疗的有效性和优劣性、成人和儿童CRS的遗传学和表观遗传、免疫病理机制等。

总而言之，EPOS 2020不仅延续了一贯强调的循证医学，还纳入了精准医学的指导原则，不失为一部具有重要临床指导意义的鼻窦炎诊疗指南。对EPOS 2020新内容的学习和借鉴，相信将有助于我国鼻科专家修订更合理、更符合我国国情的鼻窦炎诊疗指南。