恶性骨肿瘤：多发性骨髓瘤

本病由于1873年首次描述其病理并定名为多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM),属造血系统肿瘤，是浆细胞异常过度增生所致的恶性肿瘤。异常浆细胞即骨髓瘤细胞浸润骨骼及软组织，产生M球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常等。

近年来，多发性骨髓瘤发病有增高趋势。发病率为2/10万~3/10万，发病年龄多见于中老年人，以50~60岁之间为多，40岁以下者较少见。男性多于女性，男女性比约为2:1.

一、病因

本病病因不详，可能与下列因素有关。

①临床上有些慢性感染及炎症如慢性骨髓炎、慢性肝炎、肾孟肾炎、结核等可伴有浆细胞恶性增生。这可能是由于抗原长期慢性刺激网状内皮系统的结果，同时也提出任何导致网状内皮系统受慢性刺激后可能引起多发性骨髓瘤的发生。

②根据动物实验观察，发现本病可能直接因病毒感染而引起，长期病毒感染可表现为网状内皮系统增生。

③由于多发性骨髓瘤的发病在从事放射线工作者较一般人群为高，电离辐射被认为是发病原因之一。自1950~1976年对日本原子弹爆炸后幸存者的研究表明，接受空气量100cGy后本病发病率是正常人的4.7倍。

④多发性骨髓瘤与某些遗传因素有关。染色体异常在隐匿型多发骨髓瘤为0;新诊断的活动型为18%;进展型为63%。最常见的染色体异常为[(11;14)(q13;q32)]。

关于多发性骨髓瘤的起源存在不同的假说，其中较为公认的是肿瘤前体细胞学说。认为骨髓中TdT、CALLA+的前B细胞受到某种抗原的刺激，发生增殖、恶变，中间不经过slg+B细胞阶段直接分化为CALLA的前浆细胞，由前浆细胞发生克隆性扩增，分化为恶性浆细胞，形成骨髓瘤。另外CALLS+细胞可以进入外周血，引起骨髓瘤的播散，形成多发性病灶。外周血中正常分化的前B细胞向静止期B细胞转化的过程中受到抗原刺激，发生恶变，重新返回接种于骨髓内，转变为肿瘤前体细胞，发生多发性骨髓瘤。

1.多发性骨髓瘤细胞学

(1)骨髓瘤细胞的细胞动力学：多发性骨髓瘤早期即临床前期，细胞增殖时间少于72h,经过1~2年的时间，临床上才逐渐出现骨髓瘤的表现。而当其临床表现明显时，瘤细胞增殖时间逐渐延长，为4~6个月。当肿瘤增殖达一定容积时，骨髓瘤细胞数可保持在水平线上数月甚至数年。多发性骨髓瘤细胞属于终末细胞，需靠具有克隆扩增和分化能力处于较早分化时期的恶变B细胞增殖分化而补充。此期谓之细胞稳定期，研究表明，如在细胞稳定期杀灭骨髓瘤细胞，同时增殖期瘤细胞也随之增加。因此，治疗过程中应用细胞周期非特异性药物的同时，要加用细胞周期特异性的药物才能取得较好的疗效

(2)骨髓瘤细胞的单克隆免疫球蛋白合成率：骨髓瘤细胞有巨大免疫球蛋白（M蛋白）的合成能力，在2~4h内所产生的M蛋白相当于细胞内所含的免疫球蛋白总量。研究推算得出：每个骨髓瘤细胞约含M蛋白500万~1000万个分子，每个骨髓瘤细胞每天合成M蛋白为2.5~38PG。

(3)病人体内骨髓瘤细胞的总数：体内骨髓瘤细胞的总数与临床的严重度（如溶骨性病变的程度）成正比。当有多发性溶骨性病变时，体内瘤细胞已超过2×1012个。若瘤细胞的总量占体重的5%~7%即可以致死。

2.多发性骨随瘤的细胞免疫学变化

(1)T细胞亚群的改变：多发性骨髓瘤病人外周血T细胞亚群改变有如下特点：外周血淋巴细胞绝对数降低，T;、T,细胞的绝对数和百分率在I、Ⅱ、Ⅱ均降低，T,细胞绝对数1期升高，Ⅱ及Ⅱ期正常，百分率各期均升高。OKT4/OKT8比值在各期均下降。T+细胞升高被认为是机体早期的一种代偿，借以抑制肿瘤克隆的增殖。

(2)T细胞功能的改变：Perri等研究得出多发性骨髓瘤病人Th细胞功能正常，而Ts抑制B细胞活性较正常为高，由于T细胞功能缺陷，机体正常多克隆免疫球蛋白促成及分泌减少。体内无免疫活性的M蛋白异常增多。此外，病人的粒细胞吞噬杀伤和趋化功能明显低下，抗体依赖的细胞毒作用降低，NK细胞活性下降，导致机体对病原微生物的易感性提高。

(3)细胞因子活性的改变：多发性骨髓瘤病人外周血细胞因子产生异常。与多发性骨随瘤发生有关的细胞因子有IL-1、IL-2、IL-5、IL-6等。研究表明IL-4(BSF-1)-B细胞刺激因子-1减少导致外周血B细胞减少，从而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤细胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受体，通过自身正反馈作用促进肿瘤的增殖。Cimino等的研究发现病人血清中IL-1及SLR-2与正常对照无差别。关于IL-2水平变化的研究尚无定论。

(4)B淋巴细胞变化：Tienhaara等研究表明，多发性骨髓瘤病人外周血B淋巴细胞总数，CD20+细胞绝对数和百分数都比相应年龄的对照组明显减低。因此，与B淋巴细胞相应的免疫功能亦低下或缺陷。

二、临床表现

多发性骨髓瘤起病多徐缓，病人可有数月至10多年的无症状期。在此期间，可有血沉增快。M球蛋白或原因不明的蛋白尿，此谓“临床前期”。

多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样。国内2547例临床分析表明，主要表现为骨痛、贫血、发热、感染、出血、肾功能不全、关节痛、消化道症状、神经系统症状、骨骼变形及病理性骨折等。临床表现主要由于恶性增生的浆细胞对骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所致。

1.浸润性临床表现

(1)骨痛：骨髓瘤细胞在骨髓腔内相对无限增生，侵犯骨骼和骨膜，引起骨痛。骨痛常是早期和主要症状，其中以腰骶痛最常见，其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛。早期疼痛较轻，可为游走性或间歌性，因而易误为风湿痛。后期疼痛较剧烈，活动、负重加重，休息及治疗后减轻。骨痛常为诊断的早期和重要线索。

(2)骨骼变形和病理性骨折：骨髓瘤细胞浸润，破坏影响皮质血液供应，引起弥漫性骨质疏松、局限性骨质破坏并可形成局部肿块，且常呈多发性。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节，对本病有诊断意义。骨质破坏处易引起病理性骨折，且往往多处骨折同时存在。

(3)造血器官的损害：由于肿瘤病灶主要在红骨髓中，贫血很常见，可为首发症状，贫血多为中度，后期严重；血小板减少多见，可伴出血症状。

(4)髓外浸润：受侵器官组织中以脾、肝、淋巴结、肾脏为最常见，其次为肾上腺、甲腺、胸腺、胃肠道、皮肤、胸膜等。呼吸道和口腔中单发软组织骨髓瘤的机会较其他部位为多。

(5)神经系统病变：可首发或后期出现，最多见为胸、腰椎脊髓受压引起截瘫。病理骨折也是造成骨髓压迫的另一重要原因，且多数病例在截瘫前可出现相应的灼性神经根疼痛。颅骨肿瘤可直接压迫引起相应的临床症状。周围神经病损以进行性，对称性四肢远端感觉运动障碍为主。

2.大量M蛋白及其多肽链引起的临床表现

(1)肾功能损害：半数左右多发性骨髓瘤病人有肾功能损害。肾脏病变可作为首先症状或在病程中发生，尿蛋白常有本-周蛋白存在。M蛋白及其多肽链可致肾小管变性、扩张、阻塞，导致肾单位的破坏和肾功能衰竭。肾功能衰竭可为慢性或急性，是本病仅次于感染的死亡原因。

(2)易感染性：M蛋白的大量产生，正常免疫球蛋白形成减少和R球蛋白分解代谢增加，是易感染的主要原因。本病病人容易感染，较正常人高15倍。近年来以革兰阴性杆菌感染为主；病毒（如带状疤疹）感染也有所增多，感染常是本病致死的主要原因。

(3)高黏滞性综合征：多发性骨髓瘤病人血液黏滞度增高与血清中大量M蛋白增多和最白本身黏滞度变化有关。血液黏滞度增高后影响血液循环和毛细血管内的灌注，引起组织器官淤血和缺血缺氧改变。其中以脑、眼、肾、肢端最为明显。

(4)出血倾向：为本病常见症状，原因不一。血小板减少，M蛋白导致血小板功能障碍，M蛋白直接抑制凝血因子罪活性等都是引致出血的原因。

3.其他

(1)伴有其他肿瘤：尸检可见本病病人约有19%可合并其他肿瘤，这些肿瘤非淋巴-网状系统肿瘤发生率明显增加，尤其是乳房癌、肠癌、胆道肿瘤。也有报道合并霍奇金病、淋巴肉瘤、骨髓纤维化、Kaposi肉瘤等。

(2)与淋巴细胞、自身免疫性疾病关系密切：Gdderberg等报道其风湿性关节炎发生率远远高于一般居民发生率。也有报道伴发皮肌炎等疾病者。

三、实验检查

1.周围血象

贫血一般为中度。贫血属正常细胞正常色素型。红细胞大小不一，血中可见少量幼粒、幼红细胞。晚期因骨髓浸润和化疗药物的抑制常有全血细胞减少。红细胞沉降率由于血浆球蛋白显著增多而显著增快。

2.骨髓检查

骨髓穿刺活检对本病具有特异诊断的意义。病变部位显示骨髓有核细胞大小形态不一，核染色质较疏松细致，核周淡染环多消失。胞质嗜碱，深蓝，不透明泡球状，有的肿瘤细胞胞质内有Russell小体。有的其胞质内充满大而浅蓝色空泡并具立体感，谓之葡萄状细胞（grapecell),并可见双核、三核及少数多核的瘤细胞。根据1957年第六届欧洲血液学会议，骨髓细胞分为4级：I级：成熟（小）浆细胞型；Ⅱ级：幼浆细胞型；III级：原浆细胞型：IV级：网状细胞型。怀疑本病但穿刺阴性应注意：①骨随组织黏漫度大，且其中夹杂有肿瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域，如穿刺部位恰在增生不良的区域则不易取得骨髓组织。②本病初期，骨髓病变呈局灶性，结节性分布，因此宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累，必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。③可结合X线片于病变部位穿刺以期校高的阳性率。

3.异常球蛋白

(1)本-周（凝溶）蛋白：50%~80%的骨髓瘤病人尿本-周蛋白阳性。此病初期，本一周蛋白常间歌出现，晚期才经常出现，因此，本-周蛋白亦非此病特有，其他疾病如骨骼转移癌、多发性肉瘤、纤维囊性瘤等多种疾病亦可呈阳性反应。

(2)高球蛋白血症和M蛋白：出现于约95%的病人中，血清球蛋白增多，白球蛋白比例倒置。做醋酸纤维膜电泳可见一异常电泳图形，即M球蛋白，其主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带，少数有双峰。应用免疫电泳，按M蛋白成分的不同。可分为：1gG型占50%~60%。②IgA型占20%~25%。③凝溶蛋白或轻链型占20%。④IgD型占1.5%,常伴有轻链。⑤IgE型和IgM型，仅占0.5%和0.1%。⑥“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分离出M蛋白，约占1%。

4.其他

由于骨质广泛破坏，大量的钙进入血循环，出现高钙血症；晚期及肾功能不全病人血磷可显著升高，血清尿素氮和肌杆增高，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。

四、X线检查

本病早期骨骼X线检查常无阳性改变。根据肿瘤细胞动力学研究，只有当单位瘤细胞增殖到一定数量时才出现X线可见的破坏灶。放大摄影有助于较早期发现。

广泛性骨质疏松改变表现为广泛性骨质密度减低，骨小梁变稀变细。骨皮质变薄，并有果粒状骨质破坏，皮质不均，断续不连。出现骨质疏松部位易发病理性骨折，尤以肋骨、脊椎易发。

多发性骨质破坏肿瘤生长迅速者，常表现为伴有软组织肿块和边缘模糊的溶骨性破坏；生长慢者，则为边缘清楚的膨胀性改变。骨质破坏有以下几种表现形式。

(1)穿凿状：肿瘤细胞为多发性局限性增殖，形成球形瘤结时，表现为多发性圆形透亮区，无硬化边缘，亦无骨膜改变。病灶边缘锐利。以颅骨为最多见

(2)蜂窝状：为多数大小近似的囊状骨破坏区，相互靠近重叠

(3)鼠咬状：系边缘模糊的齿状破坏区，融合成为大片破坏。

(4)皂泡状：囊状骨缺损大小不一，以弯曲的薄壁为间隔。

(5)蛋壳状：见于长骨端，系严重的骨破坏后残留下的薄层骨皮质。

硬化性骨质改变很少见，且出现硬化性骨质改变的部位及方式亦呈多样性表现。

五、其他辅助检查

近年来发现对多发性骨髓瘤者行CT扫描有以下优点：

①均能证实所有X线检查结果。

②病变的更大范围尤其是髓外浸润病灶的范围能更好确定。

③发现X线检查阴性的多发性骨髓瘤病灶，尤其是对病变早期者。

由于多发性骨髓瘤病人的骨骼侵犯主要为溶骨性。骨骼形成增加的测定方法如碱性磷酸酶与放射性核素扫描均无帮助。

六、临床分型、分期

一般分型有孤立型、多发型、弥漫型、髓外型、白血病型等5型。各型间可互相转化。根据免疫球蛋白分型，分为IgG型、IgA型、IgD型、轻链型、IgE型、非分泌型等。特殊类型定名为冒烟型骨髓瘤、孤立型骨髓瘤、两种以上M蛋白的骨髓瘤、半分子多发性骨髓瘤等。按Durie分期，标准如下：①I期：需符合下列条件：血红蛋白>100g/L(10g/dl),血钙正常。骨骼X线正常或呈孤立型溶骨病变。M球蛋白IgG<50g/L(5g/dl),IgA<30g/L(3g/dl),尿轻链<40g/L(4g/dl),骨髓瘤细胞总数<0.06×1011/m2。②Ⅱ期：需符合下列一项或多项：血红蛋白<85g/L(8.5g/dl),血钙>0.26mmol/L(1.2mg/dl),明显多发性溶骨损害；M球蛋白明显增多IgD>70g/L(7g/dl)、IgA>50g/L(5g/dl)、尿轻链>120g/L(12g/d1),骨髓瘤细胞>1.2×1012个/m?。③Ⅱ期：处于工、Ⅲ期之间。

七、诊断与鉴别诊断

典型的多发性骨髓瘤病例诊断，主要依据骨髓穿刺活检发现异常浆细胞浸润。X线片发现骨质破坏性改变、血清电泳检出M蛋白或（和）尿中存在轻链。诊断的同时还应做好鉴别诊断。骨髓穿刺活检发现大量骨髓瘤细胞此为最主要的诊断依据。但浆细胞增多也可见于类风湿关节炎。骨髓内肿瘤转移、慢性炎症等诸多疾病，但上述疾病中浆细胞一般不超过10%,且无形态异常。

骨质破坏性改变此需和肿瘤骨转移、老年性骨质疏松、甲状旁腺功能亢进等相鉴别。

高球蛋白血症主要为M蛋白和（或）蛋白尿（尿中可检出本-周蛋白）,但M蛋白及本周蛋白尚可见于其他疾病如转移癌、巨球蛋白血症、多发性肉瘤等。

八、治疗

本病尚无根治方法。全身化疗和支持治疗等对骨随瘤细胞的减少、临床症状及体征的改善、健康状况的恢复已较以往有明显进展。

化学治疗细胞周期非特异性药物是化疗最有疗效的药物，以苯丙氨酸氮芥及环磷酰胺为首选。过去以MDC(多药联合化疗）为主，现有人推荐MP方案（马法兰十泼尼松）为多发性骨髓瘤诱导缓解治疗的首选标准方案。VAD方案也被认为是一种用药少、疗效高、药效快的诱导方案。

支持治疗对病人出现的伴随症状，对症或紧急处理输红细胞及注射雄激素促进正常造血以纠正贫血。高钙血症应用大剂量泼尼松或（和）加用降钙素等。口服别嗯冷醇治疗高尿酸血症。血黏滞度增高者用青霉胺或考虑血浆分离。控制感染，改善肾功。脊髓压迫者应用大剂量激素。局部放疗或紧急行椎板切除减压术，骨痛应用止痛药物、放疗等。对有病理性骨折者按一般骨折治疗原则处理，可做固定术，四肢病变累及软组织者可考虑行姑息性截肢。放射治疗本病对放疗较敏感。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可减轻症状，但对病程经过帮助不大。

其他治疗除传统治疗方法外，人们开始探索治疗本病的新方法，如a干扰素治疗此病，体外研究证实a干扰素与马法兰联合具有协同作用，与泼尼松合用具有加强作用。另有学者开始研究骨髓移植（BMT),同种同基因BMT有良好疗效，但不能避免晚期复发，这一问题如何解决，仍有待进一步探讨。

九、预后

迄今为止，本病尚无根治措施，一般出现典型症状后自然病程少于1年，适当治疗后可一定程度地延长生命。预后与临床分期及其是否有肾功能损害等具有密切关系。免疫分型中，IgG型比IgA好；轻链型预后最差。终末期病人可发生与化疗相关的难治性铁粒幼细胞贫血、急性非淋巴细胞白血病或其他肿瘤。病人常死于并发症，尤其是肾脏病变、感染、高黏滞血症和出血。