服用他汀出现不良反应，如何应对？

他汀类药物在使用过程中可能会出现肝脏毒性，呈剂量依赖性，绝大多数转氨酶升高<3 ULN，多见于开始治疗/增大剂量的前3个月内，一过性增高较为常见。

该副作用绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系。肝功能衰竭与特异体质有关。有报道称，他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击。

发生机制及相关危险因素

他汀致肝酶升高的机制仍不明确，可能是因为该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏，也可能与以下一些机制有关，包括肝细胞内胆固醇水平下降导致继发性药物效应、合并脂肪肝、同时使用可能导致肝酶升高的药物、大量饮酒等。

剂量较大或增加他汀剂量、存在肝炎史、既往转氨酶水平升高、合用CYP450抑制剂、合用具有肝毒性的药物等，都是他汀治疗相关肝脏毒性的危险因素。

他汀治疗后肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。

处理策略

对于无症状性肝酶增高者，若轻度增加，则无需停药。若丙氨酸转氨酶（AST）或天冬氨酸转氨酶（ALT）超过3倍正常上限值，应暂停给药，且每周复查肝功能，直至恢复正常。

出现肝功能不全征象者，不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或转氨酶升高>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在2~3个月内可恢复到基础水平。

其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病，可继续使用他汀。

2012年FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性的警惕性降低。我国在他汀类药物说明书中明确建议，治疗前和治疗过程中根据临床情况分别进行肝酶检测，监测肝功能指标。

肌肉毒性是他汀类药物的常见不良反应，包括肌病、肌痛、肌炎、肌溶解。

图1. 他汀诱发肌病的机制。

图2. 肌病不良反应临床处理流程。

他汀相关肌病不良反应的临床处理流程如上图所示。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗，必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。

他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加。既往荟萃分析显示，平均4年的随访过程中，他汀治疗组较安慰剂组新发糖尿病相对风险增加9%。

如果考虑他汀治疗对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险=9:1，即他汀对心血管的获益远大于新增糖尿病风险。

心血管风险高危患者：相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗。

心血管风险低危患者：采用他汀类药物治疗时需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者，不宜采用大剂量他汀治疗。

多数药物是通过细胞色素P450、3A4代谢，药物之间在酶水平的竞争可以导致他汀类药物的特征改变，血浆药物浓度升高，不良反应增加。因此，使用经CYP450、3A4代谢的他汀时，应注意药物相互作用。

表1. 经CYP450、3A4代谢的常见药物

表2. 与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂

图3. 常见联合治疗模式。

辅酶Q10与他汀类药物联合应用，可进一步降低LDL-C，提高HDL-C，促进心肌新陈代谢，降低他汀类药物导致肝损伤及肌肉损伤的发生率。

来源

刘俊明. 调脂药物不良反应处理对策. 长城会2019.