主要β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在常见临床感染部位抗感染治疗中的作用

1．肺炎：社区获得性肺炎（CAP）的主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。CAP强调遵循指南的规范治疗，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。铜绿假单胞菌感染高危因素包括有反复住院史、90 d内或频繁（≥4次/年）抗菌药物使用史、病情严重（FEV1<30%）、糖皮质激素使用（>10 mg/d泼尼松，2周以上）。

HAP和呼吸机相关性肺炎（VAP）常见病原菌包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等。HAP非危重症患者如果没有耐药危险因素可以选用酶抑制剂复方制剂的单药治疗；如阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等。如果有耐药危险因素，通常需要抗铜绿假单胞菌β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦）。如果为重症患者，则一开始就应该考虑联合治疗。VAP通常认为就是重症患者，关键是是否存在耐药菌感染的危险因素：没有危险因素者采用酶抑制剂复方制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦；如果存在耐药危险因素，则应开始时即采用联合治疗方案。碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌所致感染需要根据体外药敏情况选择抗菌药物。

对于社区发病的无耐药菌高危因素的吸入性肺炎患者，需要覆盖链球菌及厌氧菌，可以考虑选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等。对于HAP中有吸入因素的患者，抗菌药物选择时应该遵循HAP的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择。

2．腹腔感染：腹腔感染（IAI）包含腹腔内所有感染，可表现为局部感染（如阑尾炎）、弥漫性炎症波及整个腹膜（腹膜炎）或脓肿。根据感染波及的范围一般分为非复杂性和复杂性腹腔感染（cIAI），cIAI可分为社区获得性和院内获得性两类。轻中度的社区获得性腹腔感染主要由单一的革兰阴性菌所致，重度腹腔感染多为复数菌的混合感染；院内获得性腹腔感染，主要是革兰阳性菌与革兰阴性菌的混合感染。最常见的革兰阴性菌为肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，其次为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌；革兰阳性菌中以肠球菌属和金黄色葡萄球菌多见，厌氧菌、真菌常见于有脏器穿孔者。分枝杆菌较少见。近年来，随着临床上侵入性诊疗操作增加、肿瘤放化疗及器官移植等免疫低下人群增多及长期广谱抗菌药物的使用，耐药菌株在腹腔感染患者中的分离率呈明显上升趋势。

只要怀疑是腹腔感染就应在积极采集相关病原学标本送检后，尽早进行经验性抗菌治疗。如有积脓或病灶，还应积极进行脓液引流或外科干预祛除感染灶。

社区获得性轻中度胆道感染，若有产ESBLs细菌感染高风险，可用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类抗生素单药治疗。继发性腹膜炎推荐可同时覆盖革兰阴性菌和厌氧菌的抗菌药物，如β-内酰胺酶抑制剂复方制剂或碳青霉烯类抗生素。对复杂性腹腔感染哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦有效，可应用于治疗产ESBLs细菌的感染。与现有β-内酰胺酶抑制剂复方制剂相比，头孢他啶/阿维巴坦可用于常见耐药革兰阴性菌（除外不动杆菌属）所致的复杂性腹腔感染的治疗，但不能用于产金属碳青霉烯酶细菌感染的治疗。美罗培南/法鹏巴坦与亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦也可用于治疗产KPC酶、AmpC酶、ESBLs酶的肠杆菌科细菌感染及假单胞菌感染的治疗。

3．血流感染：血流感染中，流行病学研究显示革兰阴性菌逐渐占主要地位，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属细菌等。在高度怀疑菌血症时，首先需要尽快明确导致血流感染的原发感染灶，积极处理原发感染灶是控制血流感染的首要措施。明确感染灶的同时需要第一时间给予经验性抗感染药物，结合疾病严重程度、感染部位、流行病学、前期抗菌药物使用情况等选择能够覆盖可能病原菌的抗菌药物。目前认为对于脓毒症、免疫功能低下、中性粒细胞缺乏的患者，应经验性覆盖多重耐药的革兰阴性菌，如产ESBLs肠杆菌科细菌、不动杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等。碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂复方制剂是较好的选择，进一步结合临床疗效和药敏结果调整抗菌药物。

明确致病菌后的目标性治疗，具有重要意义。按照不同的的病原体采取针对性治疗。最新的研究显示，对于明确ESBLs阳性的肠杆菌科细菌引起的血流感染，哌拉西林、他唑巴坦的疗效劣于美罗培南，提示碳青霉烯类抗生素可作为首选。对于碳青霉烯类抗生素耐药的革兰阴性菌（CR-GNRs）引起的血流感染，包括耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE），耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）等，需要根据药敏、原发感染灶等情况选择抗菌药物，常需联合治疗。头孢他啶/阿维巴坦，对于产KPC-2肠杆菌科细菌感染具有良好的效果，但对于金属酶无效。鉴于我国大部分碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌主要产KPC-2酶，可以考虑选择头孢他啶/阿维巴坦治疗，同时建议进行具体酶型检测。

4．尿路感染：革兰阴性杆菌为尿路感染常见致病菌，以大肠埃希菌最常见。80%以上的急性非复杂性尿路感染由大肠埃希菌引起，复杂性尿路感染仍以大肠埃希菌为主，但比例仅占30%~50%，而肠球菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等比例升高。长期留置导尿管、反复使用广谱抗菌药物、长期应用激素或免疫抑制剂的患者，真菌性尿路感染比例增多。

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂对产ESBLs细菌有良好的抗菌活性，被广泛应用于尿路感染的治疗。经验性治疗需评估患者是否有产ESBLs细菌感染的高危因素，急性单纯性下尿路感染病情较轻，初次发作的患者可选择口服阿莫西林/克拉维酸；急性上尿路感染建议静脉给药，轻症患者可选择阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，中重度感染或合并全身症状患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦治疗。有铜绿假单胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦也能较好覆盖。新的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/雷利巴坦在上市前进行的复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎Ⅲ期RCT研究，疗效肯定，尽管这些新型复方制剂对碳青霉烯耐药菌如耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）、CRPA有着较好抗菌活性，但对于产金属酶的碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREC）无效，故不推荐常规用于尿路感染的经验治疗，建议基于体外药敏选择用于碳青霉烯耐药菌感染的目标治疗。

尿路感染的目标治疗中，针对产ESBLs肠杆菌科细菌或铜绿假单胞菌，优先选择哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦，CRPA可根据药敏选择两种药物的联合治疗，也可选择头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦；治疗鲍曼不动杆菌感染，可选择含舒巴坦的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂如头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦治疗，XDR菌往往需要联合其他抗菌药物；治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染，可选择头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸；一旦大肠埃希菌对碳青霉类抗生素耐药，70~80%以上的菌株产金属酶，除非体外药敏显示敏感，应避免使用头孢他啶/阿维巴坦，美罗培南/法硼巴坦和亚胺培南/雷利巴坦用于CREC尿路感染的治疗。

急性肾盂肾炎疗程一般需≥14 d（2~4周），体温正常后可序贯口服抗菌药物。慢性肾盂肾炎疗程常需4~6周，必要时可联合用药或间断治疗2~3个疗程。无症状菌尿一般不需治疗，若为妊娠妇女，可予阿莫西林/克拉维酸口服3~5 d；对于拟行尿路操作或手术的无症状菌尿者，也建议给予阿莫西林/克拉维酸或其他抗菌药物。

5．中枢神经系统感染：社区获得性中枢神经系统感染常见病原学为肺炎链球菌、B族链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、李斯特菌以及厌氧菌（脑脓肿）；而医院获得性感染常见病原学为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。虽然部分β-内酰胺类抗生素可以通过增加剂量（如氨苄西林、哌拉西林、美罗培南）以达到治疗中枢神经系统感染需要的有效浓度，但由于克拉维酸、他唑巴坦在脑脊液中的浓度较低（AUCCSF/AUCS<10%），因此阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦一般不用于治疗社区获得性中枢神经系统感染。头孢哌酮不易通透血脑屏障，舒巴坦常规剂量给药在脑脊液中也无法达到治疗浓度，但由于舒巴坦对鲍曼不动杆菌有较好的体外抗菌活性，并且随着舒巴坦剂量的增加脑脊液中的浓度也明显增加，因此由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染可使用高剂量舒巴坦（每天剂量8 g或更高的剂量）制剂治疗。现已有使用高剂量氨苄西林/舒巴坦（每日舒巴坦剂量8 g+氨苄西林16 g）成功治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染病例。目前阿维巴坦和法硼巴坦在人体脑脊液中的浓度尚缺乏相关研究数据，头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦治疗中枢神经系统感染的临床研究非常有限。但从兔子脑膜炎的实验模型研究头孢他啶/阿维巴坦的抗菌活性表明，阿维巴坦在兔子脑脊液的AUC为血清AUC的38%。临床亦有使用头孢他啶/阿维巴坦成功治疗产KPC碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌中枢神经系统感染的病例。因此头孢他啶/阿维巴坦在中枢神经系统感染中的应用值得期待。

6．粒缺伴发热：目前我国中性粒细胞缺乏伴发热的患者细菌病原体分布，常见的革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例，尤其是90 d内应用过碳青霉烯类抗生素的；常见革兰阳性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属细菌。中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，感染的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶不易明确，发热可能是感染的唯一征象。如不及时给予恰当的抗菌治疗，感染相关的病死率高。根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》，将粒缺伴发热患者分为高危和低危组。在感染危险度和耐药评估后应立即（IDSA指南指出2 h内）进行经验性抗菌治疗。旨在覆盖可引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。经验性抗菌药物的选择标准：具杀菌活性，抗假单胞菌活性，安全性良好，需注意与治疗原发病药物（如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等）之间不存在不良反应的叠加。高危患者静脉应用的抗菌药物必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他耐药革兰阴性菌的广谱抗菌药物。如临床表现为轻、中度感染，不确定有无耐药菌定植或此前无耐药菌感染的患者，可给予β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）。如临床表现为重度感染，存在耐药菌定植或有耐药菌感染病史者，选择抗假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类或β-内酰胺类中的碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆）。既往有产ESBLs菌定植或感染史的重症感染患者，可选择碳青霉烯类抗生素。既往有产CRE或耐药非发酵菌定植或感染史者，结合药敏可选择β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶/阿维巴坦）联合磷霉素、替加环素等。对于低危患者，其初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐口服环丙沙星、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星或莫西沙星。同时根据病情变化，感染部位以及培养结果调整抗菌药物。粒缺发热治疗的疗程至少覆盖中性粒细胞缺乏期间，直至ANC≥0.5×109/L。