怀孕发现甲功高怎么办？妊娠期甲亢怎么办？

问题1：妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些？

妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠一过性甲状腺毒症（GTT），占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%[53，54]。

问题2：妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）的诊断？

GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关[54]。临床特点是妊娠8~10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比GD更易引起高甲状腺素血症[Wen Binhong]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐（HG）相关，30~60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8~9周FT₄升高至40pmol/L，妊娠14-15周FT₄恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态[文献 Tan]。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性；T3升高的趋势较T4更明显。

推荐7-1：妊娠早期血清TSH<妊娠特异参考范围下限（或0.1mU/L），提示可能存在甲状腺毒症。应当详细病史询问、体格检查，进一步测定FT₄、TT₃和TRAb、TPOAb。禁忌¹³¹碘摄取率和放射性核素扫描检查。（推荐级别A）

推荐7-2血清TSH低于妊娠特异参考范围下限（或<0.1mU/L），FT₄>妊娠特异参考值上限，排除妊娠GGT后，甲亢诊断可以成立。（推荐级别A）

问题3：妊娠一过性甲状腺毒症的处理？

GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[56]，一般在妊娠14~18周，血清甲状腺素水平可以恢复至正常。当GTT与Graves甲亢鉴别困难时，如果症状明显、FT4、FT3升高明显，可以短期使用抗甲状腺药物（ATD，如PTU）。需要注意的是妊娠早期应用ATD会增加胎儿畸形的风险。否则可以观察，每1-2周复查甲状腺功能指标，GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗，可小剂量短时使用β-受体阻断剂，需要密切随访。

推荐7-3：GTT与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用β-受体阻断剂。（推荐级别A）

问题4：Graves病妇女孕前治疗方法的选择？

Graves病甲亢育龄妇女如计划怀孕，建议最好是甲状腺功能正常、且病情平稳。即在治疗方案不变的情况下，两次间隔至少一个月的甲功测定结果在正常参考范围内，提示病情平稳。ATD治疗、放射性碘治疗和甲状腺手术各有其优缺点，应当与每一位计划怀孕的患者共同探讨治疗方案。

如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者¹³¹碘治疗，有下述推荐要点：⑴患者TRAb高滴度，计划在两年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用¹³¹碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，可能影响胎儿[57]；⑵¹³¹碘治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免¹³¹碘对胎儿的辐射作用； ⑶甲状腺手术或者¹³¹碘治疗6个月后方可怀孕。目的是达到甲状腺功能正常、稳定。

如果Graves病患者选择ATD治疗，甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）对母亲和胎儿都有风险，建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。

推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后怀孕，以减少妊娠不良结局。（推荐级别A）

问题5：妊娠期未控制的甲亢对妊娠妇女和胎儿有何不良影响？

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[58,59]。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心衰相关[60]。一些研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致后代未来患有癫痫和神经行为异常的疾病[351，2017版]。

母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘，进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、出生后新生儿一过性中枢性甲减。

一项对FT4与后代智力和脑皮质容量的研究显示，FT4升高与降低均和后代智力和脑皮质容量呈负相关（文献 Tim）。

问题6：控制妊娠期甲亢如何选择药物？

常用的抗甲状腺药物（ATD）有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形等[61，韩国最新文献] 。既往认为PTU是妊娠期安全使用的药物。然而丹麦的一项研究表明，2-3%暴露于PTU的儿童出现与之相关的先天畸形。这些畸形轻微例如脸、颈的囊肿和泌尿系统畸形，通常不认为与PTU暴露有关。。妊娠6-10周是ATD导致出生缺陷危险窗口期，MMI和PTU都有影响， PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻[370]。所以在孕前和妊娠T1期优先选择PTU。美国FDA报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率[62]。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。

β受体阻断剂，例如普萘洛尔20~30mg/天，每6-8小时服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[63]。β受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。

L-T4与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而L-T4不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或¹³¹I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢。此时，应用ATD治疗胎儿甲亢，而L-T4维持母体甲状腺功能正常。

推荐7-5：除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T₄联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减。（推荐级别D）

问题7：妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗？

鉴于ATD都能导致胎儿发生出生缺陷的风险，建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定怀孕，立即就诊，检测甲功和TRAb，并在妊娠早期密切监测甲功。根据FT4和T3水平，决定是否应用ATD治疗，尽量在主要致畸期（妊娠6-10周）之前停药。

有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括：孕前ATD治疗的时间短（<6个月）、TSH水平低、MMI每天剂量超过5-10 mg或PTU100-200mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿、以及高水平TRAb [378]。尽管有些患者有上述复发的风险，是否应用ATD，要取决于妊娠期FT4水平和患者的临床症状。

妊娠早期首选PTU，如果不能应用PTU，MMI也可以作为第二选择用药。ATD的剂量取决于T4升高的程度和症状的严重程度。MMI与PTU的等效比约为1:10-20，PTU每天2-3次分开服用。

如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，目前尚无证据支持应该继续应用PTU，还是应该转换成MMI。因为两种药物治疗都与潜在的副作用有关，而且转换药物可能导致甲功变化。

推荐7-6 正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，应立即就诊，并做相应的甲功和甲状腺自身抗体的检测。（推荐级别A）

a 有些患者在确证怀孕后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、治疗疗程、孕前ATD剂量、最近甲功化验结果、TRAb水平和其他临床因素。（推荐级别B）

b 停药后，如果FT4正常或接近正常，可以继续停药。每1-2周做临床评估和TSH、FT4或TT4检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2-4周监测一次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察。（推荐级别B）

c 有些患者停药后，甲亢症状加重、FT4或TT4、TT3升高明显，建议继续应用ATD，T1期优先选择PTU，MMI为二线选择。（推荐级别A）

d 既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU，应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的转换比例为1：10-20。（推荐级别B）

e如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有建议。（推荐级别C）

问题8：如何确定妊娠期甲亢的控制目标和监测频度？

ATD、TRAb和母体甲状腺激素均可以通过胎盘屏障进入胎儿。当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后，ATD和TRAb会作用到胎儿甲状腺。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小有效剂量的ATD实现控制目标，即妊娠妇女血清FT₄或TT4值接近或者轻度高于参考范围上限。

在妊娠早期，建议每1-2周监测一次甲状腺功能，及时调整ATD用量，避免ATD的过度治疗，减少胎儿甲状腺肿及甲减的可能性。妊娠中晚期2-4次监测一次[65]，达到目标值后每4~6周监测一次[64]。妊娠期血清T4是甲亢控制的主要监测指标，而不是TSH，因为当使血清TSH正常时，有可能导致T4水平降低。当T3很高或T3型甲亢时，需要监测血清T₃。有文献报道母体TT₃达到正常时，胎儿的TSH已经升高[66]。有部分患者，即便TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，GD症状明显，为了使母体血清TT3水平正常而增加ATD剂量会导致婴儿出生时血清TSH水平升高，因此临床上需要仔细评估胎儿及母体情况以达到ATD剂量的使用平衡。

从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中晚期可以减少ATD剂量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67]。但伴有高水平TRAb的妊娠妇女，ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[68]。

推荐7-7：妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT₄。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT₄接近或者轻度高于参考范围的上限。（推荐级别A）

推荐7-8：妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT₄ 、TT4和TSH妊娠早期每1-2周监测一次，妊娠中、晚期每2-4周监测一次，达到目标值后每4-6周监测一次。（推荐级别A）

问题9：妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢？

妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：⑴对ATD过敏或存在药物禁忌证；⑵需要大剂量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依从ATD治疗。如果确定手术，T2期是最佳时间。手术后测定妊娠妇女TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[69]。可以应用β受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50~100mg/天)行术前准备[70]。

推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期。（推荐级别A）

问题10： 妊娠期GD患者行紧急的非甲状腺手术时应做何准备？

妊娠妇女均不应拒绝急诊手术，择期手术应推迟至产后。如需行紧急的非甲状腺手术，在应用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他准备。如有必要，可应用β-受体阻滞剂。妊娠期如需非急诊手术，应选择不易出现早产宫缩及自发性流产的妊娠中期进行。

推荐7-10：妊娠期GD甲亢患者需行紧急的非甲状腺手术，在应用ATD良好控制病情的前提下，不需要另做其他准备。如有必要，可应用β-受体阻滞剂。（推荐级别A）

问题11：妊娠妇女TRAb滴度测定的意义何在？

TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：①胎儿甲亢；②新生儿甲亢；③胎儿甲减；④新生儿甲减；⑤中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素：①妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[66,67]；②过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[68]；③在妊娠后半期时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素[71]；④95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治疗后血清TRAb的水平高于手术切除术后[57]。

妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[72]：①母亲有活动性甲亢，未治疗或应用ATD治疗；②放射性碘治疗病史；③曾有生产新生儿甲亢的病史；④曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢[69]。在活动性Graves病或者既往有Graves甲亢病史的妊娠妇女，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率[73]。大多数患者血清TRAb水平随妊娠周数增加而下降。

胎儿甲状腺在妊娠20周健全功能，如果妊娠早期TRAb阳性，在妊娠20周时需要检测TRAb[74]。妊娠晚期测定血清TRAb有助于评估妊娠结局。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母胎医学的医师合作。产后，新生儿清除来自母体的ATD比TRAb迅速，因此新生儿可发生甲亢。

如果应用ATD的妊娠妇女血清TRAb转阴，为了避免胎儿患甲减及甲状腺肿，可尝试减少或停用ATD。

既往经过ATD治疗后，病情缓解且甲状腺功能正常的妇女，妊娠期不需要检测血清TRAb。

推荐7-11：既往应用过放射性碘治疗或者手术治疗或正在应用ATD治疗的GD患者，在妊娠早期检测母体甲状腺功能和TRAb水平。（推荐级别A）

a) 如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18-22周再次检测。（推荐级别A）

b) 如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测。（推荐级别B）

c) 如果妊娠中期，需要应用ATD治疗GD，建议在妊娠18-22周检测血清TRAb。（推荐级别A）

e) 如果妊娠18-22周时发现血清TRAb升高或者于妊娠晚期应用ATD，在妊娠晚期再次检测血清TRAb，以评估新生儿以及出生后监测的必要。（推荐级别A）

问题12：如何诊断胎儿和新生儿甲亢？

Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda报告230例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率5.6%,新生儿一过性甲减占10.7%[文献]。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb>5IU/L）的Graves病妇女。通常于T2期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。

胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170次/分，持续10分钟以上。（胎儿心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、宫内生长迟缓、充血性心力衰竭以及胎儿水肿 [75,76]。

新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10天左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期服用ATD药物、母体TRAb滴度较高（超过参考范围上限3倍）、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT₄、TT₃和TT₄水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。

新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。

推荐7-12：对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb（高于参考范围上限3倍）的妇女，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。（推荐级别A）

问题13：Graves甲亢哺乳期如何治疗？

研究证实，只有非常少量的PTU从母体血清进入乳汁。9名妇女口服PTU 200mg，测定服药后4小时的乳汁PTU浓度，仅为服用剂量的0.007-0.077％。如此计算，每天三次服用PTU 200mg的妇女每天通过乳汁向婴儿喂服149微克（0.149mg）的PTU[538]。这个剂量远低于治疗剂量，对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿的甲状腺功能正常。

MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4-7倍。大约MMI服用剂量的0.1-0.2％进入母乳中(541,542)。单一40mg剂量的MMI可以使70微克（0.07mg）的MMI进入母乳喂养的婴儿。几项研究单独调查母亲服用MMI对母乳喂养婴儿的甲状腺状态的影响(543,544,545)，几乎所有研究新生儿甲状腺功能正常。此外，一些被MMI过度治疗的妇女已有TSH升高（TSH 19-102 mU/L），即使在这些情况下，仍然证明母乳喂养的新生儿甲状腺功能正常。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI，母乳喂养的儿童的语言和IQ分数并没有受到影响(543)。

上述研究提示服用低至中等剂量PTU和MMI母乳喂养婴儿的安全性。 然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议每天最大剂量为MMI20mg或PTU300mg。

推荐7-13：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在哺乳后服用。（推荐级别C）