进行性肌营养不良治疗进展

发表者：彭镜人已读

治疗药物的陆续出现给 DMD社区带来了希望。DMD病友群中关于治疗进展的咨询逐渐增多。国内相关DMD关爱中心、罕见病和基因治疗的公众号如：“湘雅儿科DMD关爱中心”、“健点子ihealth”、“北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心”、“集爱肌病关爱中心”、“肌营养不良诊治交流”、“赛基论道”和“DMD最新消息”等均有系列介绍，大家可以关注一下。但由于治疗方法众多，尤其是各种基因治疗让DMD家长既激动也茫然。因此，小编就目前针对DMD的治疗药物做一个简单概述，后期将按照DMD不同类型的治疗方法逐一推文介绍，希望能帮助DMD患者及家属快速理顺，并对每种治疗方法有正确的预期。

目前在研的，针对DMD的治疗药物大致分为五大类：一是外显子跳跃治疗；二是迷你蛋白基因治疗；三是抑制肌肉炎症反应的对症治疗，包括激素疗法和激素替代疗法；第四是减轻肌肉纤维化和细胞治疗；第五是针对无义突变和基因编辑的治疗方法。

一、外显子跳跃治疗

外显子（exon）是基因中编码蛋白质的DNA片段，相邻的外显子由内含子（intron）分隔开来。在基因转录为信使RNA的过程中，内含子被剪切掉，只留下外显子拼接在一起成为信使RNA。DMD是人类基因组最大的基因之一，共79个外显子，指导机体合成抗肌营养不良蛋白，以保护肌肉纤维膜在肌肉收缩过程中免受损害。DMD最常见的突变类型为一个或多个外显子缺失（约占60-70%），导致信使RNA产生无义突变，生成蛋白质的终止信号——终止密码子（stop codon），提前出现，机体只能产生无功能的截短蛋白，极易被降解，导致机体缺乏抗肌营养不良蛋白，产生严重的临床症状。

外显子跳跃治疗是通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）结合信使RNA，遮盖提前产生的终止信号，鼓励细胞在蛋白质生成过程中忽略这个终止信号，继续对其它外显子序列进行读取。尽管此时的蛋白质产物比正常产物稍短，但仍有功能，使疾病变得不那么严重。虽然这种治疗方法并不能治愈本病，但可以显著改善症状，可能适用于60-80%的DMD患者。外显子跳跃治疗的局限性在于一种药物只能针对特定突变的DMD患者，所以获批的Exondys 51能治疗大约14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外显子45）能分别治疗8%的DMD患者。且这些药物都是静脉给药，需要反复输注。

二、迷你蛋白基因疗法

基因疗法是将正常的DMD基因装载在腺相关病毒（AAV）载体中注入患者体内。病毒可以被用作向我们细胞传递“修正作用”的基因工具，而不是导致疾病。AAV能够将DMD基因导入患者的肌肉细胞中，生成正常的抗肌萎缩蛋白。从某种意义上来讲，基因治疗的竞争就是病毒载体的竞争。AAV是一种非常小的、非致病性的病毒，剂量较低，影响不大。但对于高剂量的基因疗法，要进行毒理研究，需要严密关注肝脏、肾脏、造血系统和横纹肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因疗法对突变类型没有严格要求，治疗适用于绝大部分DMD患者。

由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因是人类基因组中最大的基因之一，而递送基因疗法的AAV病毒载体能够容纳的基因长度有限，因此，目前装载进入AAV载体的DMD转基因表达的为“迷你抗肌萎缩蛋白”。辉瑞公司利用迷你肌营养不良蛋白作为治疗手段的PF-06939926将在春季或夏初进入临床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用从非人灵长类动物中分离的AAVrh74载体的基因疗法，2019年公布的早期临床试验数据表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能够驱动微抗肌萎缩蛋白的表达，其平均值达到正常水平的74.3%。静脉途径给药，一次输注。

三、抑制肌肉炎症的药物，包括激素疗法和激素替代疗法

肌肉损伤后肌肉炎症、水肿和坏死，导致肌肉反复纤维化和功能进行性下降。激素治疗可以减轻炎症反应，因此适用于整个DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月获得FDA批准，成为第二个获批的DMD新药。

VAMOROLONE（温和激素）是一种治疗DMD的新型化合物，药物的设计理念是达到目前传统激素的疗效，而没有那么多副作用。这种新研制的药物在对DMD实验鼠的研究中显示了积极的效果，用温和激素后，这些实验鼠肌肉细胞中的炎症显著被清除，同时没有看到使用传统激素时产生的严重的副作用。

EB002，口服合成黄烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年获得美国FDA孤儿药资格。Becker MD患者仍能够产生肌营养不良蛋白，但蛋白功能失调或水平不足，可导致肌肉无力和心脏问题。BeckerMD患者不建议常规使用激素治疗，而EB002可能促进新的线粒体形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白质产生，适用于DMD和BMD。

Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一种核因子NF-kB抑制剂，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基础的角色，持续72周的二期临床试验的结果显示Edasalonexent药物保护了患者的肌肉功能，实质性的减缓了疾病的进程，而该药的三期临床试验目前正在开展中。

TAS-205：该药物的二期临床结果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身参与调节DMD患者的炎症反应和肌肉组织的坏死）产物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度减少、6MWD（6分钟步行距离）下降得以减缓。

四、抗肌肉纤维化和细胞治疗

肌营养不良的主要症状，就是反复的肌肉纤维化，导致肌肉炎症和功能下降。Italfamaco公司正在临床试验的新药，是专有的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂Givinostat（吉诺维司它）。和外显子跳跃的治疗不同的是，Givinostat不分突变类型，针对所有DMD患者，包括那些适合DMD基因靶向治疗的患者。有研究发现，使用Givinostat治疗后，可显著提高了肌肉活检中肌肉组织的分数，并减少了纤维化组织的数量。此外，Gininostat还大大减少了组织坏死和脂肪替代。此外，这个药物的安全性良好，患者依从性高。至今为止，FDA已经授予吉维诺司它治疗DMD和BMD的孤儿药物资格，该药目前已经进入三期临床试验阶段。

其它药物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰来公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生细胞疗法；Cumberland公司的心肌细胞保护药物Ifetroban。

五、针对无义突变和基因编辑的治疗方法

携带DMD基因无义突变的患者约占DMD患者总数的13%，无义突变导致信使RNA提前产生终止密码子（premature stop codon），使蛋白生成提前结束，机体只能生成截短的抗肌萎缩蛋白，易被降解。Translarna®能使细胞忽略提前终止密码子，继续表达完整蛋白质。该药目前在欧洲部分上市，日前，Ataluren在中国临床实验正在进行中。2020年最新公布结果显示，与国际神经肌肉合作研究小组的DMD自然病史研究数据相比，Translarna的中位行走能力下降年龄为14.5岁，相比自然病史队列的12年，能够延长独立行走3.5年。其他受益还包括肺功能和日常活动能力的提升。口服，长期给药。