肺癌的免疫治疗进展概述

肺癌的免疫治疗进展

免疫治疗

肿瘤细胞与免疫系统之间的平衡关系在肿瘤发生发展过程中起着重要作用,免疫逃逸是肿瘤赖以生存的重要原因。随着对肿瘤免疫微环境的深入研究,肿瘤免疫治疗迅猛发展,是继化疗、放疗、靶向治疗后又一新兴的肿瘤治疗方式,已经成为包括肺癌在内的肿瘤治疗的一个重要研究领域。

1免疫治疗现状

目前,肿瘤免疫治疗分为经典免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。按照机体的抗肿瘤免疫应答方式,经典免疫治疗分为主动免疫和被动免疫:肿瘤疫苗属于主动免疫,过继免疫细胞治疗属于被动免疫。而免疫检查点抑制剂因获得令人瞩目的疗效,使晚期NSCLC的治疗模式发生了巨大改变,其重要性愈发凸显。

1.1经典免疫治疗

肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式,如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内,克服肿瘤引起的免疫抑制状态,增强免疫原性,激活患者自身的免疫系统,诱导机体细胞免疫和体液免疫应答,从而达到控制或清除肿瘤细胞的目的,是一种主动免疫治疗方法。目前已知的肿瘤疫苗有全细胞疫苗(如树突状细胞疫苗)、肿瘤多肽疫苗(如L-BLP25)、基因工程疫苗(如Belagenpumatucel-L疫苗和黑色素瘤相关抗原A3疫苗)和抗体肿瘤疫苗(如NY-ESO-1疫苗和表皮生长因子疫苗)。近年来,研发新型的肿瘤疫苗已经成为肿瘤免疫治疗的热点之一,但关于肺癌疫苗的研究多停留在临床前或临床研究阶段,且临床试验结果不尽如人意。原因为:肿瘤疫苗只是激活抗肿瘤免疫反应的起始步骤,受肿瘤微环境的免疫抑制效应影响,即使能引起血清学反应,最终却可能无法产生抗肿瘤作用;另外,并非所有的肿瘤相关抗原都是免疫治疗的理想靶点,加之肺癌肿瘤抗原的免疫原性较弱,同时受接种方式、剂量等影响,虽然在肺癌治疗领域取得一定进展,但肿瘤疫苗应用于肺癌的临床效果仍需要大量基础及临床研究进一步验证。过继免疫细胞治疗是指将体外培养、扩增或活化的免疫细胞回输到肿瘤患者体内,直接杀伤肿瘤细胞。常用的免疫细胞有细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、T细胞受体基因修饰T细胞(TCR-T)、嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、γδT细胞、NK细胞等。目前,过继免疫细胞治疗在肺癌治疗领域仍处于探索阶段。因为肿瘤细胞中MHC-Ⅰ类分子表达水平下降,故采用CTL治疗多以失败告终。而经过基因修饰的CAR-T细胞,通过识别肿瘤细胞表面蛋白,不依赖于MHC激活,具有了更强的自主性,成为近几年研究的热点,在肺癌中也有诸多实践,但目前尚未达到预期疗效。研究表明,CIK与化疗联合可延长晚期NSCLC患者的PFS及OS。两项γδT细胞治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床试验均证实了γδT细胞免疫治疗的安全性,但有效性有待进一步验证。自体NK细胞联合多西他赛治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验 34 结果显示,其与传统治疗方法相比并不能改善患者的PFS及ORR。

1.2免疫检查点抑制剂

免疫细胞表面广泛表达多种共信号分子,其中免疫检查点与共刺激分子分别作为负向和正向调控机制,一起确保免疫系统精确调控,避免免疫系统过度应答,造成自身免疫性疾病。肿瘤微环境中高表达免疫检查点分子导致免疫细胞“无能”,是肿瘤免疫逃逸的重要机制。目前,研究较多的免疫检查点主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡受体1(PD-1)、程序性细胞死亡受体配体1(PD-L1)等。此外,淋巴细胞活化基因3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、B和T淋巴细胞弱化子(BTLA)等新的检查点分子也受到研究者的关注。免疫检查点抑制剂主要通过阻断这些分子而激活T细胞,发挥抗肿瘤作用。CTLA-4抑制剂伊匹单抗是最早进行临床试验的抗肿瘤免疫治疗药物,可以明显改善晚期黑色素瘤患者的生存期。一项Ⅱ期临床试验结果显示,与单独使用化疗药物相比,伊匹单抗联合紫杉醇/顺铂可将肺癌患者的PFS由4.6个月延长至5.7个月。但是,CTLA-4抑制剂由于过度激活T细胞,往往导致自身免疫毒性反应的发生,因此,对于CTLA-4抑制剂来说,最大的挑战莫过于制定相应的治疗方案,以平衡抗肿瘤免疫与自身免疫。继CTLA-4抑制剂之后,PD-1抑制剂(纳武单抗和帕博利珠单抗)和PD-L1抑制剂(阿特珠单抗)先后上市。临床数据显示,这些抗体可以使14%~20%进展期NSCLC患者获得更快、更持久的药物应答反应。纳武单抗二线治疗进展期肺鳞状细胞癌和非鳞状细胞NSCLC的Ⅲ期临床试验(Checkmate-017、Checkmate-057)结果显示,纳武单抗组OS、ORR、PFS及1a生存率均明显提高,改变了以往多西他赛作为二线治疗药物的权威地位。有研究比较了帕博利珠单抗和多西他赛二线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC患者的疗效,结果显示帕博利珠单抗组OS及PFS明显延长,优于多西他赛,且PD-L1强阳性患者获益更明显。PD-L1抑制剂阿特珠单抗治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验(OAK)结果显示,阿特珠单抗组中位OS比多西他赛组平均延长了4.2个月。基于以上临床研究结果,免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂彻底改变了NSCLC二线治疗的格局,成为二线治疗的首选方案。PD-1/PD-L1抑制剂在二线治疗中的显著成果也推动了其在一线治疗中的应用。Reck等的临床研究(keynote-024)首次证实了帕博利珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC的效果优于标准含铂双药化疗,帕博利珠单抗已获得美国FDA和欧盟药品监管局(EMA)批准,用于一线治疗PD-L1高表达(TPS评分≥50%)、EGFR及ALK突变阴性的转移性NSCLC。

2免疫治疗面临的挑战

免疫治疗面临的挑战主要为不良反应和耐药。大多数不良反应是免疫系统功能紊乱所致,通过对症治疗、应用糖皮质激素及相关单抗、停止免疫治疗等多种手段,可改善或缓解症状。当然,临床应用中也出现过致死性不良反应,因此要求临床医师对免疫治疗的适应证和禁忌证有更精确的评估。与其他抗肿瘤药物一样,免疫治疗不可避免会产生耐药,有关的耐药机制有以下几种学说,T细胞抗原识别障碍、T细胞活化障碍、T细胞效应功能障碍。目前报道的具体机制有2-MG突变,TNF-α下调gp-100表达并转化成神经生长因子受体,WNT/β-catenin信号通路异常,CD28/B7共刺激信号缺失,癌基因信号通路异常(例如BRAF、PTEN等),γ-干扰素(IFN-γ)通路中JAK1或JAK2突变,PD-L1及TIM-3持续表达,以及调节性T细胞(Tregs)、髓源抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、趋化因子等介导的免疫抑制。免疫治疗的有效性毋庸置疑,但如何解决其耐药性才是保证疗效的根本。

3免疫治疗困境的解决方法

为减轻免疫治疗的不良反应、克服快速耐药,国内外肿瘤领域的专家付出了不懈努力,通过基础研究和临床验证,目前大多数专家认为免疫联合治疗是未来肿瘤治疗的主要趋势。

研究表明,如果某种方式能够使弱免疫原性肿瘤变成免疫治疗敏感的强免疫原性肿瘤,即将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,或能进一步加强免疫治疗的功效。基于这一理论基础,免疫联合治疗策略应运而生,包括免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合抗血管生成治疗在内的多种临床试验相继展开。

免疫联合治疗的目的是减缓耐药并提高有效率。临床试验证实帕博利珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC可将ORR提高至55%,同时不良反应发生率未明显增加。Keynote-189Ⅲ期临床试验对比了帕博利珠单抗联合含铂标准双药化疗与单纯化疗治疗NSCLC的效果,结果显示联合用药组疗效优于单纯化疗组,其结果不受PDL1表达水平影响,而且随着PD-L1表达水平自<1%升至≥50%,联合用药组获益逐渐增大。CTLA4和PD-1/PD-L1作用机制不同,双免疫检查点联合治疗预计有协同增强抗肿瘤的作用,是临床研究的热点。Checkmate-012Ⅰ期临床试验首次证实了双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期NSCLC的有效性,且不良反应可耐受。Checkmate-227是一项Ⅲ期临床试验,比较了PD-1抑制剂纳武单抗联合CTLA4抑制剂伊匹单抗方案和单纯化疗治疗NSCLC的疗效,结果显示联合治疗较化疗显著提高了肿瘤突变负荷(TMB≥10mu/Mb)患者的PFS、OS、DOR和ORR。这一研究一方面确立了双免疫检查点抑制剂联合治疗的一线地位,另一方面提供了更为合理有效的疗效预测标志物,扩大了免疫治疗的受益人群。IMpower150是PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合贝伐单抗与化疗的Ⅲ期临床试验,结果显示三联疗法的中位PFS较贝伐单抗联合化疗显著延长(8.3个月vs6.8个月) 。与此同时,探索新联合模式的脚步从未停止:已有研究试图将靶向药物与免疫治疗联合以增加驱动基因阳性NSCLC患者的受益;放疗与免疫治疗联合用于治疗肺癌局部或远处转移患者有巨大的潜力。探索新的联合治疗方案必将成为未来免疫治疗的重要研究方向。当然,肿瘤进展时,纵向时间轴上的序列检测同样重要,应尽可能重新活检以分析肿瘤生物学改变,部分耐药后患者采取联合用药仍能取得可观疗效。

4讨论

随着靶向治疗及免疫治疗的发展,晚期NSCLC的治疗策略由传统化疗向个体化精准治疗迈进。对于NSCLC患者而言,基因检测尤为重要,包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、BRAF等。第三代EGFR-TKIs奥希替尼已被2018版NCCN指南推荐用于EGFRT790M突变患者的一线治疗。PD-1/PD-L1表达水平也成为预测免疫治疗疗效的常规检测项目,其他如肿瘤突变负荷、肿瘤特异性T细胞浸润检测等也日益重要。晚期NSCLC患者一线治疗的选择仍依赖于基因突变谱及PD-L1表达状况。驱动基因阴性患者的治疗仍以含铂类双药化疗为主,驱动基因阳性的患者可采取靶向治疗,PD-L1表达阳性(>50%)的患者采用PD-1/PD-L1单抗治疗。二、三线治疗方案可考虑化疗、免疫治疗或联合治疗。晚期肺癌严重威胁着人类的生命健康,并具有不可治愈性,研发新型抗肿瘤药物、探索疗效更佳的治疗方案迫在眉睫。潜在靶点的研究,尤其是新型免疫治疗相关靶点的发现将为NSCLC的精准治疗带来新希望。肿瘤疫苗和过继免疫细胞的种类和作用方式也越来越多样化,并取得了可观的临床疗效。随着多项临床试验的开展,化疗联合靶向治疗、化疗联合免疫治疗、免疫治疗联合靶向治疗等多种治疗方法的组合将为肺癌的临床治疗翻开新的篇章。