谈谈复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗

发表者：周振环人已读

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的类型。对于初次治疗难治或治疗后复发的患者，只有一小部分患者能通过挽救性化疗治疗获得长期无病生存。作为临床医师，我们研究怎样能够让尽可能多的病人成为那些幸运者，而作为病人，您的任务就是怎样把自己变成幸运者。

这其中，复发病例是比较多见的，真正的弥漫大B细胞淋巴瘤，在美罗华诞生以后，原发耐药的难治病例其实是非常之少的。从我个人的经验来看，多数患者的复发是在缓解后2年之内，不过也有五分之一左右的患者在5年以后复发，对于复发患者而言，往往他有一些自觉症状，比如发热、盗汗、体重减轻，或者压迫症状，还有部分患者出现免疫性的血小板减少或者溶血，这些都给我们提示，疾病可能卷土重来了。很少有患者复发却毫无症状，很少，虽然确实有，但是很少。

一旦我们确定病人复发了，我们还要判定患者的危险程度，这根据患者两方面的信息，一个是患者是否属于二重打击或者三重打击的患者，另一个是看患者肿瘤细胞的来源。具体来说，第一种情况我们看MYC基因有异位，同时伴有BCL-2基因和/或BCL-6基因的重排，那么，这就是双/三重打击。至于来源，我们根据细胞的标志物，把它分为生发中心来源和非生发中心来源，如果病人是双重打击的病人或非生发中心来源的患者，那么预后要更加糟糕。

除此之外，我们还要对患者的分期进行重新判断，分期的方法依据查体，需要仔细摸患者所有的浅表淋巴结区，还要结合PET-CT的结果，累及的区域越多，往往分期越靠后，预后也越差。由于复发的患者累及中枢的可能性很大，我们还需要进行中枢淋巴瘤的筛查，具体的办法有头部核磁共振扫描或者进行腰穿取脑脊液送检。

诊断明确后，我们要谈到的问题就是治疗，这也是大家最关心的问题，那么，治疗的原则是什么，一句话，以移植为中心。治疗要围绕着移植的可行性进行个体化的选择。换句话说，复发以后，我们第一就要看这个患者有没有可能进行自体移植。那么如何判断患者有无可能呢，当然，第一重要的是钱，移植要花很多钱，但是这个钱有很多种办法省一些，大家可以和您的主管医生去商量，临床医生都有很多这种窍门。接下来还要评估患者的体质，看看病人心肝肺肾的功能、基础疾病情况，比如有没有肝炎。

很多病人会问移植年龄有没有要求，国内和欧洲一般情况卡在65岁以下，65岁以上的患者做移植无法评估益处和毒性哪个更大，所以对于65岁以下的患者，移植的地位是没有争议的，只要患者身体很好，没有严重的基础性疾病，那就可以考虑进行自体移植。

那么第一个问题，如果患者适合进行移植，怎么选治疗，我们的方法是进行挽救性化疗，然后接着进行自体干细胞移植，而不是单单进行挽救性治疗，很多基层单位喜欢这么干，但这不是对病人最好的方案，我们推荐用自体造血干细胞移植做承接，而不是用异基因造血干细胞，比如兄弟姐妹甚至陌生人、父母等的，因为经过对比，虽然异基因移植在复发率上面有优势，复发率更低，但移植相关的毒副作用和病死率太高，总生存和生活质量不如自体移植，所以，我们推荐自体移植。

具体的过程是我们先给病人打3程挽救性化疗，然后在疗程结束3周后复查PET-CT，评估一下化疗的反应如何。如果病人的反应是CR，也就是完全缓解，对完全缓解指标有疑问的可以自行百度一下，网上这种基础知识很多，我就不赘述了，这种病人直接排仓，直接进行自体干细胞移植阶段。如果是部分缓解，而病人治疗反应很好，那么也可以考虑直接进行移植。没有达到部分缓解的病人是临床的老大难，我们推荐病人到有资质的医院进行CAR-T治疗，或者参与临床试验，也可以进入姑息治疗阶段，我们尝试采用中药联合化疗治疗，也有一部分患者能够一度改善临床症状，有部分患者也获得了较长生存，但总归来说，这部分病人，我们目前还没有特别有把握的办法。

总归，大约有一半的患者能够通过挽救性化疗进入移植候选阶段，移植后的无病生存时间大约为2年，这是个平均数，有的患者持续缓解的时间更长，我们观察到的一例目前已经13年了，这个病人以前是开报刊亭的，现在在一家私企上班，很多他介绍的同事找我开中药看病，他们都不知道他曾经病的那么严重。

很多人希望通过移植达到治愈的目的，诚然，异基因移植确实复发率更低，但比较起来总生存没有优势，而移植相关的病死率更高，移植花费更大，从统计学数字来说，对比自体移植，这种方法没有优势，反而不如。

诚然，自体干细胞移植后会复发，但很多患者并不复发，复发的患者多数在移植后2年内复发，而移植后的其他死亡率，据我们统计，高峰在8年以后，死因多数与疾病无关，而是药物继发的白血病、MDS等第二肿瘤，这也使我们认识到，自体移植的患者，很多患者可以至少逍遥8年以上，这样看来，花几万块钱做个自体移植，还是个划得来买卖。

还有很多进修医生来了就问我们，这种复发难治的患者用什么挽救性方案好，我就如实说，其实没有固定的方案，他们很多人开始还不信，以为我不想教他们，等到他们离开我们科才知道，我说的没错，但是，他们也学会了怎么选择方案了，其实原则就是要尽量选择没有交叉耐药性的化疗药物，而且，记住，一定要用美罗华，当然，有奥滨尤妥珠单抗更好。对于有中枢神经受累的患者，我们倾向于使用含有阿糖胞苷的方案，因为大剂量阿糖胞苷会有比较大的中枢血药浓度，对于初始治疗采用含有依托泊苷的复发患者，我们会避免使用依托泊苷，因为一旦拓扑异构酶耐药，那么再用只是增加了患者的毒副作用而已，而且这个药的毒副作用还很持久，非常耽误事。对于GCB（生发中心来源的）患者，我们倾向于使用RICE方案，包括美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷，这个方案的统计学数据最好看，值得注意的是，第一疗程的美罗华要在疗程的前48小时给药，以后的3疗程则放在第一天，很多单位图省事，都放在化疗的第一天了，这样会影响RICE方案作用的最大化。而且会增加更多的治疗副作用。

时间关系，今天就聊到这里，如果觉得有用，可以催更，我会发送更多的相关知识给大家，如果有需要讨论的或者涉及病人隐私的内容，可以通过二维码找到我。