颅内动脉粥样硬化性狭窄介入治疗的问题和挑战

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是导致卒中的重要病因之一，也是再发卒中的重要危险因素。ICAS是我国缺

血性卒中的最常见病因，2014年发表了中国的一项大型、前瞻性、多中心ICAS研究，旨在明确ICAS患者在发病7 d内的缺血性卒中发生率、临床特征及结局，该项研究共纳入了2 864 例缺血性卒中患者，结果显示，46. 6％的患者存在ICAS（其中19. 6％者同时合并颅外颈动脉狭窄），随访12个月时，狭窄率＞50％的ICAS患者，其卒中复发率为6. 0％，高于无ICAS患者（卒中复发率为3. 3％）。

颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄（stenting vs. aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis，SAMMPRIS）的研究结果显示，治疗后1 年及3 年强化药物治疗组主要终点事件发生率均显著低于介入治疗，针对ICAS的介入治疗也因此陷入寒冬。但我们也无法否认，关于ICAS的介入治疗仍有很多需要探讨的未知内容。

1 ICAS药物治疗的历史及现状

追根溯源，谈ICAS的介入治疗就要谈ICAS的自然病史和药物治疗史。华法林与阿司匹林联合治疗症状性颅内动脉狭窄（Warfarin versus Aspirin for symptomatic intracranial disease，WASID）研究是最早的ICAS药物治疗的随机对照试验，结果显示，对于颅内动脉症状性狭窄率在50％ ～ 99％的患者中，使用华法林或阿司匹林治疗后，颅内病变血管供血区域1年和2 年的卒中发生率分别为11. 0％和 14. 0％；对于狭窄率≥70％的患者，1 年内卒中发生率高达23％ 。

在最新的药物治疗和健康管理的情况下，ICAS的预后已经有了明显的改善。近10年来，多项研究结果均显示，1 年主要终点事件发生率为15％ ～23％ 。SAMMPRIS研究结果中1 年主要终点事件发生率已降至12. 2％ ，SAMMPRIS研究中介入治疗组结局并未优于药物组的重要原因是“在新的药物治疗和健康管理下，严重ICAS 的预后有了改善”。因此，我们不能单纯按照既往的症状性ICAS患者狭窄率≥70％来筛选患者进行介入治疗。但我们还应该看到，即使在SAMMPRIS研究中最佳的药物治疗情况下，药物治疗组1 年和3 年的主要终点事件发生率仍有12. 2％和14. 1％ 。而真实世界的经验也提示，即使按照SAMMPRIS研究中强化药物治疗方案，30 d内狭窄所致的同侧供血区域卒中复发率也显著高于SAMMPRIS 研究（23. 2％ 比4. 4％，P ＜0. 01）。因此，对药物治疗可能无效的患者进行评估是非常重要的。

药物治疗卒中复发的原因较多，SAMMPRIS研究的亚组双变量分析显示，女性、糖尿病、未服用他汀类药物、以卒中为表现的起病方式、狭窄率＞80％等均为其危险因素；多因素分析显示，狭窄远端供血区有陈旧性梗死、未服用他汀类药物、以卒中为表现的起病方式是药物治疗卒中复发的危险因素。因此，针对该类患者进行介入治疗是一个可供选择的方向。

2 ICAS介入治疗面临的问题

2. 1 介入治疗并发症

深入分析SAMMPRIS研究发现，介入治疗组和药物治疗组主要终点事件的差异主要集中于30 d围手术期，介入治疗并发症分为出血性和缺血性两大类，其中有13例患者出现出血性并发症，19 例发生缺血性并发症。出血性并发症中，6 例为蛛网膜下腔出血，多因导丝所致，且预后相对较好，该类并发症可通过对介入医师进行规范的操作培训及介入医师的经验积累进而避免。更困扰我们的是脑实质出血，共有7例，多数预后极差，且多因高灌注损伤、再灌注损伤或脑梗死后出血转化导致，也是目前困扰ICAS介入治疗的重要问题。目前，我们对此的认识比较有限，更多的经验是从颈动脉狭窄治疗的研究中获取。

有研究报道，血压控制不佳、全脑灌注时间缩短、闭塞前病变、Willis环代偿不佳可能是引起颈动脉支架置入术后出血的危险因素。SAMMPRIS亚组分析提示，重度狭窄及活化凝血时间＞300 s的情况下，服用负荷量的氯吡格雷与出血性卒中有关。针对预防性颅内动脉狭窄介入术后脑出血的相关研究报道很少，针对颈动脉狭窄，可以采取分期治疗的策略。本中心尝试对部分重度颅内动脉狭窄患者采用分期治疗的方式，但脑内出血的发生率较低，因此，临床想要获得具有统计学效能的结果尚需积累更多的病例数。

在19 例缺血性并发症中，单纯穿支卒中有12 例，还有3 例合并其他缺血并发症。缺血性并发症是目前ICAS介入治疗的又一大问题。有趣的是，SAMMPRIS研究结果显示，因急性穿支卒中入组的45例患者介入治疗后并未发生新的穿支卒中事件，这与我们既往的认知相反。基底动脉狭窄、糖尿病、高龄是术后缺血并发症发生的独立危险因素，而穿支较多的大脑中动脉狭窄在介入治疗后的缺血并发症发生率是最低的，这是一个令人惊奇的结果。为避免穿支事件，对于狭窄位于基底动脉背侧和大脑中动脉后上壁的患者，临床治疗时需更加谨慎。随着医学影像学的发展，我们可通过高分辨率MR 管壁成像技术观察精细的血管壁结构、斑块位置及其与穿支血管的关系。

最新的美国神经放射协会管壁成像研究组发布的专家共识提出，高分辨率MR管壁成像技术可为ICAS闭塞病变的鉴别诊断和预后判断提供更多有益的信息。最新发表的Wingspan 支架上市后监测研究是一项单组Wingspan 支架治疗症状性重度颅内动脉硬化狭窄的前瞻性研究，区别于SAMMPRIS 研究，该研究入组患者仅包括卒中起病，病变部位穿支较多时采用较小的球囊扩张，术者的经验更加丰富，更关注抗聚集药物是否起效，不采用负荷量抗聚集药物的给药方案，手术在最后一次发病8 d后进行，但该研究在纳入152 例患者后被提前终止，获得了术后72 h内较低的手术并发症发生率（2. 6％），与我国的一项多中心前瞻性研究结果相似。

2. 2 手术时机的选择

目前，对于手术治疗的时机尚无明确的结论。SAMMPRIS、缺血性卒中治疗的Vitesse颅内支架、中国颅内动脉粥样硬化狭窄介入治疗、Wingspan支架

上市后监测研究中，末次缺血事件至治疗的中位时间分别为7、9、21、22 d，围手术期并发症发生率分别为14. 7％ （33 ／224），24. 1％ （14 ／58），4. 3％ （13 ／ 300）和2. 6％（4 ／152），提示末次事件至治疗时间越长，并发症发生率越低；并且颅内狭窄相关症状出现后，早期卒中复发的几率最高。1997—1998 年，美国16家医院的队列研究共纳入1 707例短暂性脑缺血发作患者，90 d内有180 例（10. 5％）患者发生了卒中，其中91例发生在短暂性脑缺血发作后2 d以内。2002—2003 年，英国牛津大学进行了一项队列研究，短暂性脑缺血发作组和卒中组发病7 d内再次卒中发生率分别为8. 0％和11. 5％，1个月内分别为11. 5％和15. 0％ 。因此，早期治疗降低再发卒中风险及晚期治疗减少围手术期并发症发生率成为了一个矛盾的问题，尚需更多的临床研究对此进行探讨。

近年来，随着急性大血管闭塞性缺血性卒中介入治疗的开展，部分大动脉粥样硬化性狭窄患者接受了急诊取栓和血管支架置入术治疗，也获得了较好的预后，超急性期介入治疗是否可降低围手术期并发症发生率值得我们思考。

2. 3 治疗方式的选择

21世纪初，因单纯球囊扩张容易造成夹层及弹性回缩，而被支架治疗取代。但颅内球囊的顺应性较前有了大幅度改善，在颅内支架治疗陷入寒冬之际，又被部分学者所提及。小球囊单纯扩张可能会减少斑块的破裂和夹层的发生，配合双抗及他汀类药物治疗的安全性是令人关心的问题。目前，尚缺乏高级别的循证医学证据。一项来自美国的前瞻性单中心研究结果显示，24例患者应用正常血管直径50％ ～70％的球囊进行扩张治疗，扩张后残余狭窄率中位数为54. 6％，围手术期终点事件发生率为0，1年内同侧卒中发生率为5. 6％ 。该结果让我们看到了单纯球囊治疗ICAS的曙光，希望能有高级别的循证医学证据加以证实。此外，颅内药物涂层球囊的研发与应用也为单纯球囊扩张打开了一扇新的窗口。

综上所述，ICAS 介入治疗仍有其必要性，筛查药物治疗和健康管理卒中再发高风险的人群，选择合适的治疗时机，采用合理的治疗方法是目前临床亟需明确和回答的问题；影像学、材料学、生物学的发展和医师治疗经验的不断积累、改进也将为该类疾病的治疗提供更多的支持和帮助 .

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