多囊肾是引起肾功能不可逆下降的遗传性疾病。该病可呈常染色体显性或隐性遗传。常染色体显性遗传性多囊肾ADPKD是慢性肾脏病最常见的遗传性原因。大部分患者最终需要肾脏替代治疗(透析)。本文详细讲述了多囊肾的发病人群，什么基因突变导致？有什么症状？多囊肾的病程和预后如何？出现表情加重的危险因素有哪些？治疗有哪些详细的措施？什么时候需要肾脏替代治疗？手术治疗靠谱吗？肾移植效果怎么样等等...海安市人民医院胸外科刘伟 流行病学 所有人种都可发生ADPKD，报道的患病率为1/1000-1/400。在美国，每年透析治疗的患者中大约有5%是ADPKD。 ADPKD由2种已知的基因突变引起： 16号染色体上的PKD1基因 4号染色体上的PKD2基因 前者编码多囊蛋白-1，后者编码多囊蛋白-2 在所有PKD病例中，PKD1突变(占71%-85%)比PKD2突变(占大约15%)更常见。然而，还有大约6.8%的患者并未发现有这两种基因突变。PKD1和PKD2突变的相对频率取决于所研究人群的年龄，PKD2突变患者就诊时的年龄比PKD1突变患者更大，病情进展也更缓慢。因此，与PKD1突变相比，PKD2突变的频率在研究报告中更容易被忽视，如果只对有症状的患者人群进行检测，那么PKD2突变的频率也会被低估。这可以通过以下几点证实： ●在针对已确诊PKD患者的研究中，85%的患者存在PKD1基因突变，15%存在PKD2基因突变。 ●由于PKD1突变患者发展至终末期肾病或死亡时的年龄比PKD2突变患者更小，所以针对年龄较大的ADPKD患者的研究会发现PKD2突变所致疾病占的比例更高。在一项纳入46例到63岁时还未开始透析治疗的ADPKD患者的研究中，18例有PKD2基因突变。与此形成对比的是，作为对照组的40例63岁以下的ADPKD患者中只有4例有PKD2基因突变。 另外，还可能存在其他未知的基因引起ADPKD 临床表现 几乎所有遗传PKD1或PKD2突变的患者最终都会出现超声影像学检查可见的肾囊肿。受累者出现临床表现(例如肾衰竭或高血压)的年龄存在差异。如前所述，PKD1患者出现症状时的年龄比PKD2患者小。有一项研究显示，PKD1患者和PKD2患者出现肾衰竭的中位年龄分别是54岁和74岁。然而，这两种突变都有造成早期发病的报道. ADPKD患者可出现高血压、血尿、蛋白尿或肾功能不全，通过常规实验室检查可发现。由肾脏出血、肾结石或泌尿道感染引起的腰痛是患者最常报告的症状. 大多数肾功能正常的患者在30岁以后会出现高血压；发展至ESRD的患者高血压的患病率增至近100%. 患者也可能出现继发于其他器官(如肝脏、胰、脾、甲状腺或附睾)囊肿的症状。 病程和预后 对大多数患者来说，在30-40岁之前其肾功能仍能维持正常。一旦肾小球滤过率开始下降，则每年平均下降幅度为4.4-5.9mL/min。 ADPKD患者出现进展性肾脏病的危险因素包括： ●遗传因素(PKD1 vs PKD2) ●高血压 ●症状早发，包括蛋白尿和血尿 ●男性性别 ●肾脏增大(PKD1基因突变患者的肾脏体积更大) ●左室质量指数(left ventricular mass index, LVMI)增加 ●试纸尿干化学检测可检测到蛋白尿 ●低出生体重 ●肾血流量减少 ●尿钠排泄增加 ●LDL-C增高 ●血浆和肽素(copeptin；加压素的替代标志物)增高 ●血清尿酸水平更高 ●成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)浓度高 遗传因素 决定各个患者病情进展速度的主要因素为致病的基因突变类型。PKD2患者比PKD1患者进展更缓慢。一项回顾性研究证明了这一点，该研究分别纳入了333例PKD1患者和291例PKD2患者，与398例匹配对照者进行了比较。PKD1和PKD2患者发展至终末期肾衰竭的中位年龄分别为54岁和74岁。 2%-3%的患者同时缺失PKD1基因和复合型结节性硬化症-2基因，导致一种更严重的囊性肾脏病变，被称作相邻基因综合征。 其他遗传因素，如基因内突变的位点和类型，也可能会影响疾病的严重程度。与PKD1的3'位点发生突变的患者相比，5'位点发生突变的患者发展至ESRD的年龄更小，并且肾脏外表现更严重。此外，PKD1截短突变比错义突变导致的疾病更严重。目前还没有观察到PKD2患者的疾病严重程度与基因突变位点有明确关联，但有一些特定的突变类型可能与病情较轻相关。 家族内疾病严重程度常有较大差异。家族内的差异可能是由体细胞镶嵌(并非所有的体细胞都表达PKD1突变)或与PKD突变不相关的遗传性修饰基因所造成的。候选的修饰基因包括血管紧张素Ⅰ转化酶基因、囊性纤维化跨膜传导调节因子基因、内皮一氧化氮合酶基因以及Dickkopf-3(DKK3)基因。 高血压 — 高血压是进行性肾病的危险因素，并且与肾脏功能减退前的肾脏体积增大有关。ADPKD患者高血压相关的问题(包括目标血压)将单独讨论。 肾脏大小 — 多囊肾放射影像学研究联合会的资料显示，GFR降低与肾脏和肾囊肿体积增大有关，也与肾脏血流量减少有关。CRISP证实了肾脏体积与GFR下降之间的相关性，其报道由MRI测量的基线肾脏体积可以预测肾脏体积增大和功能减退的速度。经身高校正后的肾脏体积似乎对GFR下降的预测价值最大，相比于基线时的年龄、血清肌酐、BUN或蛋白尿，经身高校正后的肾脏体积>600mL/m能更好地预测8年内3期CKD[eGFR16.5cm是8年内CKD风险的一个强有力预测指标，受试者工作特征曲线(ROC)的曲线下面积为0.88。 现已制定了一种针对PKD的影像学分类法，并已在CRISP队列受试者中进行了验证。该分类系统针对疾病进展将患者分为5个预后类别：1A、1B、1C、1D和1E。该预测模型包括TKV、年龄和身高，以此表示ADPKD分类特征。将这种分类加入到eGFR参数(年龄、性别、人种和血清肌酐)中，该模型就可以及时预测将来的eGFR值。在Mayo队列中，10年时ESRD的发生率从1A亚类(2.4%)到1E亚类(66.9%)依次增加，而在较年轻的CRISP队列中，10年时ESRD的发生率从1C亚类(2.2%)到1E亚类(22.3%)依次增加。这种工具或许可用于为临床试验挑选疾病进展风险高的患者，一旦有条件实际应用，可能对临床实践中选择患者进行疾病特异性治疗有更大的帮助。 与PKD2患者相比，诊断时PKD1患者的肾脏体积更大，但其增大速度并没有更快。然而，PKD1患者的囊肿数量多于PKD2患者，提示两种基因型之间的差异在于新囊肿形成的数量而不是囊肿的增大速度。 症状早发 — 在年龄较小时就出现临床症状的患者更容易发展为ESRD。一项研究显示，30岁以前诊断出的患者要比30岁以后诊断出的患者平均肾功能维持时间少10年。 男性 — 一些(但非所有研究显示，男性PKD1患者进展更快。其原因还不清楚[58]。 蛋白尿 — 试纸尿干化学检测呈阳性蛋白尿和尿白蛋白中度升高(曾被称作“微量白蛋白尿”)的患者进展为ESRD的风险更大，这些患者占PKD患者的一小部分(27%)。蛋白尿也与肾脏体积、高血压和肾功能减退有关。 高尿钠排泄 — 尿钠排泄增多与eGFR更快速下降有关。其潜在机制尚不明确。 低出生体重 — 低出生体重与发生ESRD的年龄更小有关。一项研究显示出这一结论，该研究纳入了284例发生ESRD的丹麦ADPKD患者，这些患者的出生体重来自丹麦国家档案馆保存的助产士医疗报告。在校正多种变量(包括平均动脉压、性别、出生年代和抗高血压治疗)后，患者的出生体重每增加1kg，其发生ESRD的年龄就延迟1.7年。 FGF23升高 — 血清FGF23水平更高与eGFR下降更快相关。一项研究显示了这一点，该研究检测了HALT-PKD(Halt Progression of Polycystic Kidney Disease)A研究和B研究的受试者基线血清样本中的全段FGF23水平。在这两项研究中，与FGF23位于下四分位数相比，FGF23位于上四分位数时eGFR的年化下降速度更快(A研究中为-3.62 vs -2.51，B研究中为-3.74 vs -2.78)。FGF23水平更高还与经身高校正后的TKV增加更多有关，经身高校正后的TKV可预测CKD进展，但在现有预测模型中加入FGF23这一变量并不能改善预测CKD进展的能力。 识别高危患者 — 识别CKD进展的高危患者可能对预后或筛选出对特异性治疗(可用时)能够获益的患者有重要意义。 预后不良因素(如高血压、症状早发及男性)可能有助于识别此类患者。其他识别疾病进展高危患者的方法包括确定致病性基因突变及测量囊肿体积增大速度。 现已建立了一种利用遗传和临床指标来预测疾病进展风险的预后模型。 预测基因型 — 基因检测可用于识别多囊肾的致病性基因突变，但并不常规进行，除非必须做出确切诊断时，如筛选家庭成员以寻找可能的肾脏供体时。 在有已知PKD和基因型未知的多囊肾家族史的患者中，仔细关注家族史可能预测突变。一项纳入针对484例患者的研究证实了这一点，这些患者来自90个ADPKD突变定性明确的家系。为了预测是PKD1突变还是PKD2突变，对受累家族成员进展为ESRD或肾功能维持尚未进展至ESRD的不同年龄界值进行了分析[2]。得出了下列观察结果： ●至少有1名家族成员在55岁前进展为ESRD，则预示存在PKD1突变，其阳性预测值为100%，敏感性为72%。 ●至少有1个家族成员到70岁时还没有进展为ESRD，则预示存在PKD2突变，其阳性预测值为100%，敏感性为74%。 由于这两个标准都没有获得100%的阴性预测值，所以没有满足这些标准的受累家庭成员并不能排除任何一种突变的存在。 确定囊肿生长的进展速率 — 通过MRI评估肾脏大小可能提供预后信息。大多数评估影像学检查预后效用的研究都采用钆增强MRI或非增强MRI。在实践中，肾功能不全患者使用钆剂可能导致肾源性系统性纤维化，因此其使用受到了限制. ADPKD患者的钆增强MRI影像与非增强MRI影像在肾脏体积测量方面高度相关，这提示采用MRI定量测量肾脏大小时也可以无需使用钆增强。 超声似乎不能足够准确或可重复性地测量短时程内的肾脏体积变化。TKV测量主要用于科研，在临床影像学检查时并未常规开展。然而，CRISP研究的较长时间随访资料提示，MRI测定的身高校正后的TKV超过600mL/m可预测患者在8年内发展至3期CKD的情况。研究者使用一张代表性的MRI冠状位图像，TKV的测量结果具有可重复性。此外，将TKV并入到包括年龄和血清肌酐浓度的算法中，可以估算出患者预计经多少年会进展至ESRD。超声和MRI测量的TKV都能可靠地预测ADPKD患者eGFR下降30%、血清肌酐水平倍增和ESRD。 死亡原因 — ADPKD患者大多死于心脏原因。在一项纳入129例ADPKD患者的报告中，死亡原因包括心脏病(36%)、感染(24%)及神经系统事件(12%)。尸检患者中89%有心肌肥厚，81%有冠状动脉疾病。神经系统死因主要是颅内动脉瘤破裂(6%)和高血压性脑内出血(5%)。没有患者死于肾癌。 妊娠 — 与CKD的其他病因一样，妊娠对女性ADPKD患者的影响取决于基础肾功能。一项研究纳入了235例肾功能正常或接近正常[≤1.2mg/dL(105μmol/L)]的女性、总共有605次妊娠，观察到以下结果： ●男女患者的生育率与未患ADPKD的未受累家庭成员相近。 ●血压正常的女性通常能够成功妊娠，且不发生并发症。(在妊娠期间出现)新发高血压的女性占16%，这些妊娠高血压无论是否存在子痫前期都更可能发展为慢性高血压。 ●高血压女性发生胎儿丢失和子痫前期的风险增加。出现子痫前期的女性早产率和围生儿死亡率更高。 ●多囊肾的女性异位妊娠的发生率增高，这提示多囊肾女性的输卵管结构、纤毛功能或运动可能存在异常。 ●研究提示，妊娠≥4次与肌酐清除率降低有关，表明重复妊娠可能会增加疾病进展的速度。 治疗 过去10年间，已针对ADPKD评估了一些有前景的治疗方法，包括加压素受体拮抗剂、增加液体摄入量、最大限度抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂以及严格控制血压。 ADPKD患者的治疗包括非特异性措施，如严格控制血压、限制膳食蛋白、低盐饮食以及使用他汀类药物，这些方法可能减缓疾病进展和降低心血管死亡率。此外，支持治疗是主要的治疗方法，包括控制疼痛、出现肉眼血尿时卧床休息以及治疗感染。 高血压 — 严格控制血压可能阻止肾脏疾病的进展，并降低所有慢性肾病患者均存在的心血管并发症发病的风险。 如果没有禁忌证，初始抗高血压药物应使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)。肾素-血管紧张素系统活性增加及细胞外容量扩张在ADPKD患者高血压的发病机制中起着重要作用；因此，患者通常对这类药物反应良好。此外，一些研究提示，使用ACEI或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker, ARB)治疗可能会减慢ADPKD进展的速度，特别是对于有蛋白尿的患者。基于HALT-PKD试验的结果，ACEI赖诺普利联合ARB替米沙坦并不比与单用ACEI更好。 HALT A-PKD试验表明，对肾功能尚好的相对年轻的健康患者来说，与目标血压设为120-130mmHg/70-80mmHg相比，目标血压60mL/min且TKV>750mL的患者，结果表明，与安慰剂组相比,托伐普坦组患者的TKV年增长更少(2.8% vs 5.5%)。与安慰剂组相比，托伐普坦组患者的肾功能每年下降更缓慢[每年-2.61 vs -3.81(mg/mL)-1]。 复合终点包括到发生临床进展(定义为肾功能恶化、肾区疼痛、高血压和白蛋白尿)的时间和肾功能减退速率，从这方面来看,托伐普坦组优于安慰剂组(44 vs 50次事件/100随访人年)，并且托伐普坦组肾功能恶化率(2 vs 5次事件/100随访人年)和肾区疼痛率(5 vs 7次事件/100随访人年)更低。 两组的不良事件发生率相近，但与安慰剂组相比，托伐普坦组的停药率更高(23% vs 14%)。在托伐普坦组患者中，排水性利尿作用增加所致不良事件(多尿、烦渴、夜尿和尿频)发生率较高，但与ADPKD相关的不良事件(肾区疼痛、血尿、泌尿道感染和背痛)发生率较低。 发生率≥0.5%的严重不良事件包括肝酶升高、胸痛及头痛, 托伐普坦组和安慰剂组分别为0.9% vs 0.4%，0.8% vs 0.4%，0.5% vs 0)。 与安慰剂组相比，托伐普坦组患者更常出现血清丙氨酸氨基转移酶水平增高至2.5倍以上的情况(4.9% vs 1.2%)。所有病例的这些异常均可自发消退或者在停用托伐普坦后消退。使用托伐普坦治疗至剂量递增期结束时，患者的平均血清钠水平增加幅度小于2.5mmol/L。托伐普坦组和安慰剂组分别有4%和1.4%的患者血清钠浓度≥150mEq/L。托伐普坦组和安慰剂组分别有2.9%和1.4%的患者发生高尿酸血症和/或痛风，但是这些情况并没有导致严重不良事件。 基于TEMPO试验的结果，日本、加拿大及西欧的药品监管机构已批准托伐普坦用于治疗ADPKD。虽然托伐普坦现已被批准用于治疗ADPKD，但美国FDA要求进行确证性试验。 REPRISE是一项多中心、随机试验，旨在评估托伐普坦在ADPKD患者中的安全性和有效性，该试验与TEMPO试验相比，受试者的肾功能更差、肾脏病分期更晚[81]。18-55岁的患者eGFR为25-65mL/(min·1.73m2)，56-65岁的患者eGFR为25-44mL/(min·1.73m2)且有证据表明eGFR每年至少下降2mL/(min·1.73m2)。REPRISE包括8周的随机化前期，在此期间患者相继接受安慰剂和托伐普坦，以评估其对托伐普坦的耐受能力。无法耐受托伐普坦上午至少60mg及下午30mg剂量治疗的患者不进入随机化分组。 1370例患者被随机分配在托伐普坦组或安慰剂组，12个月时，与安慰剂组患者相比，托伐普坦组患者eGFR相对于基线值的变化更小[-2.34 vs -3.61 mL/(min·1.73m2)]，组间差值为1.27mL/(min·1.73m2)(95%CI 0.86-1.68)。根据试验持续时间和托伐普坦的急性血流动力学作用进行校正后，托伐普坦组和安慰剂组1年时eGFR的平均变化斜率分别为-3.16和-4.17mL/(min·1.73m2)，组间差值为1.01mL/(min·1.73m2)(95%CI 0.62-1.40)。 该试验中托伐普坦的安全性看起来与TEMPO试验中的相似。101例(6.8%)患者在导入期停用托伐普坦，其中68例是因为排水性利尿原因，如多尿、夜尿、口渴和烦渴。 与安慰剂组相比，托伐普坦组患者更常出现血清丙氨酸氨基转移酶水平增高至3倍以上的情况(5.6% vs 1.2%)。氨基转移酶浓度升高在停用托伐普坦后可逆转。 这些数据表明，在能耐受托伐普坦的患者中，该药能减慢肾功能下降的速率，即使在基线eGFR显著下降时仍是如此。虽然这项短期临床试验不能评估托伐普坦的长期获益，但REPRISE试验的结果和TEMPO试验的事后分析[82]提示，对开始使用托伐普坦时eGFR<60mL/(min·1.73m2)的患者，托伐普坦可使其进展至CKD5期[即eGFR<15mL/(min·1.73m2)]所需的时间由6年延长至9年，对更早期开始使用托伐普坦的患者，甚至延长更久。 此外，如果不是要求所有患者增加摄水量及避免脱水，TEMPO和REPRISE这两项研究的阳性结果可能还会更为明显。对于安慰剂组患者，增加摄水量及避免脱水可能抑制了加压素的水平，这导致托伐普坦的有利作用被低估。 基于TEMPO试验观察到的不良副作用，美国FDA已针对使用托伐普坦可能引起不可逆性肝损伤发布了安全警告。 增加液体摄入量 — 据推测，增加液体摄入量来抑制血浆加压素水平是抑制ADPKD囊肿生长的一种可能的治疗机制。为了检验该方法，一项初步研究纳入13例ADPKD患者和10例健康对照者，检测了急性和慢性水负荷对尿渗透压和cAMP浓度的影响。排除标准包括有抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌不当综合征史、使用加压素激动剂或拮抗剂、血清钠<135mEq/L或eGFR3L/d。对于eGFR<30mL/(min·1.73m2)的患者，或有低钠血症风险的患者(如使用噻嗪类利尿药的患者)，应监测血清钠浓度。eGFR<15mL/(min·1.73m2)的患者不应该超出这个推荐摄入量。 生长抑素 — 生长抑素可能减少PKD患者肾脏和肝脏囊肿内的液体积聚。在一项比较PKD患者使用生长抑素和安慰剂的初步研究中，治疗6个月后生长抑素组患者的囊肿体积增大和TKV增加的程度均更小。 一项随机试验纳入了34例ADPKD患者和8例常染色体显性遗传性多囊肝患者，这些患者接受长效生长抑素奥曲肽或安慰剂治疗，1年时也显示出了生长抑素的有益作用[89]。在这项研究中，奥曲肽组患者的平均肝脏体积较基线值下降，但安慰剂组几乎没有变化(4.95% vs 0.92%，P<0.045)；28例接受奥曲肽的患者中21例有肝脏体积缩小。在ADPKD患者中，奥曲肽组的平均肾脏体积保持稳定(基线和1年时分别为1143mL和1129mL)，但安慰剂组有所增加(基线和1年时分别为803mL和874mL)；与安慰剂组相比，奥曲肽组肾脏体积改变的百分比显著更低(0.25% vs 8.60%)。 1年时两组的GFR下降程度相同。奥曲肽治疗改善了患者的疼痛感觉和体力活动。奥曲肽相关的副作用包括轻度腹泻(11例)、腹部绞痛(5例)、恶心(6例)及胀气(2例)。在该研究之后2年时报道了其开放性延伸研究的结果。在14例接受1年安慰剂后再使用1年奥曲肽的患者中，奥曲肽使肝体积缩小了7.66%)。在28例接受完整2年奥曲肽治疗的患者中，肝脏体积缩小仍然维持，但没有观察到进一步的缩小。 另一项多中心研究比较了使用奥曲肽和安慰剂1年和3年时，其对TKV和囊肿体积变化及GFR的影响。75例eGFR≥40mL/(min·1.73m2)的ADPKD患者被随机分配接受2剂奥曲肽长效释放制剂(longacting release, LAR)(20mg)或安慰剂，肌内注射，每28日1次。1年时，通过意向治疗分析发现，奥曲肽-LAR组的TKV增加比安慰剂组少(46mL vs 144mL)。3年时，在70例患者中，奥曲肽-LAR组的TKV改变仍然比安慰剂组小(220mL vs 454mL)，但该差异并无统计学意义；奥曲肽-LAR组的TKV增速每年要慢75mL。 奥曲肽-LAR组与安慰剂组相比，1年(33mL vs 109mL)和3年(184mL vs 395mL)囊肿总体积增加也更少，但3年时的差异没有统计学意义。 3年时，通过碘海醇的清除率测定GFR发现，奥曲肽组GFR相对于基线值的降低有慢于安慰剂组的趋势[3.85 vs 5.95mL/(min·1.73m2)]，但该差异无统计学意义。 奥曲肽组报道有4例患者发生胆石症/胆囊炎，2例发生低血糖；奥曲肽的轻微不良反应包括无症状性胆石症、腹泻、肠胃气胀和腹痛。 虽然这些结果显示有治疗前景，但该试验和上文引用的试验都提示奥曲肽的有益作用可能在2年后减弱。 需要进行更大型的多中心研究来确定生长抑素的长期益处。 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 — mTOR信号通路可能调节ADPKD的疾病进展. 这最初由一项关于PKD移植患者的回顾性分析提出，该分析表明，接受mTOR抑制剂(雷帕霉素，又称西罗莫司的患者与没有接受该药的患者相比，前者肝脏和肾脏体积均缩小更多。一项概念验证随机交叉研究(SIRENA研究)提示，雷帕霉素可使6个月囊肿生长稳定。然而，两项更大型的随机试验却显示出mTOR抑制剂对囊肿生长的作用不一致，并且对肾脏清除功能也无益处： ●在一项为期2年的双盲试验中，431例ADPKD患者[平均基线eGFR约为55mL/(min·1.73m2)]接受了mTOR抑制剂依维莫司或安慰剂。采用MRI测量TKV，在1年时和2年时，依维莫司组的TKV增大比安慰剂组更少(1年时为102mL vs 157mL，P=0.02；2年时为230mL vs 301mL，P=0.06)。然而，两组的eGFR平均减少值没有差异[8.9 vs 7.7mL/(min·1.73m2)]；安慰剂组的平均尿蛋白/肌酐比值维持稳定，而依维莫司组有所增加。依维莫司相关的副作用包括白细胞减少、血小板减少和高脂血症等较为常见，导致其停药率较高(约为35%)。 ●在一项为期18个月的开放性随机试验中，100例估计肌酐清除率≥70mL/min的患者接受了西罗莫司(2mg/d)或标准治疗。在18个月时，两组中位肾脏体积(经MRI确定)和估计肌酐清除率没有差异。此外，西罗莫司组的尿白蛋白/肌酐比值比标准治疗组高38%。 尽管依维莫司可降低肾脏体积增速，但对肾功能没有益处，对此提出的一种解释为：药物治疗开始太迟；患者的eGFR已出现显著减退，肾纤维化(而非囊肿体积增加)可能是造成研究期间观察到肾功能减退的原因。动物模型研究显示，早期(而不是晚期)使用西罗莫司可抑制mTOR信号传导、囊肿形成及纤维化，这些结果支持了上述假说.。 另一个可能的原因是依维莫司可能抑制了代偿性肥大，而代偿性肥大通常可以保存肾小球滤过率。后一种解释提示，依维莫司可能有长期保护作用，但是研究的持续时间太短，还无法展现出这种疗效。重要的是，已知mTOR抑制剂有肾毒性，与囊肿形成和扩张无关的蛋白尿水平增加证实了这一点，因而很难根据TKV的改变减小来确定mTOR抑制剂的益处。 在18个月时西罗莫司对肾脏体积没有影响可能是因为设定的目标药物浓度太低，该浓度要比在动物研究中具有有益影响的浓度低得多。这一假说被随后的动物模型研究所证实，该研究观察到，除非剂量为患者所用剂量的10倍，否则西罗莫司无效。此外，一项小型初步研究比较了雷米普利+大剂量西罗莫司(平均血清浓度达到6.4ng/mL)与雷米普利+小剂量西罗莫司(平均血清浓度达到3.2ng/mL)及单用雷米普利的效果，结果提示较高剂量可能部分地抑制肾脏体积增加及eGFR下降。在上文引用的显示西罗莫司无效的研究中，西罗莫司达到的血清浓度为4.1-4.9ng/mL. 然而，更高剂量的mTOR抑制剂几乎必然会导致更多的不良副作用。在一项纳入41例eGFR为15-44mL/(min·1.73m2)的患者的前瞻性随机开放性试验中，与常规治疗相比，给予目标血清浓度为5-10ng/mL的西罗莫司增加了尿白蛋白(154.9 vs 73.8μg/min)和尿蛋白水平(0.6 vs 0.3g/24h)。西罗莫司还增加了水肿、上呼吸道感染、血管性水肿、阿弗他口炎和痤疮的发生率，因此根据独立数据安全监测委员会的推荐意见，试验被提前终止。1年时，西罗莫司并没有抑制肾体积的增大。 在一个小鼠模型中，对肾脏靶向给予叶酸结合形式的雷帕霉素，其抑制了肾脏的mTOR活性，但对其他器官没有这种作用，并且保留了肾功能。这一方法可能在不损失疗效的同时减少毒性作用。 其他方法 — 在囊性疾病动物模型中，阿米洛利和限制咖啡因可能抑制囊肿增大，但尚未证实这些方法对ADPKD患者有效。 目前正在ADPKD动物模型中对多种内科疗法进行研究，包括甲泼尼龙、碱化尿液、紫衫醇, 洛伐他汀, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、周期素依赖性激酶抑制剂及MAPK抑制剂。 博舒替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，一项Ⅱ期研究检验了该药的安全性和有效性。在eGFR≥60mL/(min·1.73m2)且TKV≥750mL的患者中，与安慰剂相比，博舒替尼降低了肾脏体积增大的速度，但对年化eGFR降低无影响。 tesevatinib是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，一项关于该药的Ⅰ-Ⅱa期研究正在ADPKD患者中进行。 限制蛋白摄入 — 关于低蛋白饮食的有效性，研究结果存在争议。这将在别处讨论。 肾脏替代治疗 — 进展至ESRD的ADPKD患者需要肾脏替代疗法。与所有其他患者一样，可选择透析或者肾移植治疗。腹膜透析不如血液透析常用，因为对肾脏巨型增大的患者来说，其腹腔很难容纳大量的腹膜透析液。此外，继发于囊肿感染的腹膜炎或憩室病并发症的风险也可能增加。尽管如此，一些医疗中心发现，在需要肾脏替代治疗的ADPKD患者中，腹膜透析耐受良好且没有引起特定困难。 因此，肾衰竭的ADPKD患者最常接受血液透析或肾移植治疗。通常情况下，此类患者接受任何肾脏替代疗法后的总体结局都与非ADPKD患者相当或可能更好。需要重点强调的是，对于已进展至ESRD的ADPKD患者，仍然可对多囊肝继续进行治疗。 肾移植 — 肾移植后并发症发生率与一般人群相近。在准备移植时，建议筛查患者是否存在颅内动脉瘤. 一些特异性并发症在这一患者群体中可能更常见或为其特有，包括新发糖尿病、移植后红细胞增多症、症状性动脉瘤、泌尿道感染、憩室炎及需要手术的胃肠病： ●一项研究纳入874例连续肾移植受者，其中114例患有ADPKD，研究比较了ADPKD患者与匹配对照人群的移植后结局和表现。随访63个月时，患者和移植肾的生存情况在两组间没有差异。ADPKD患者中更常见或其特有的临床特征包括：血细胞比容升高、需要行肾切除术(移植前19例及移植后7例)、憩室炎(4例，其中2例伴穿孔)以及症状性主动脉瘤(2例患者死亡)。 ●另一项病例系列研究纳入1417例肾移植受者，其中145例患有ADPKD，结果显示ADPKD患者中需行胃肠道手术的患者所占比例是非ADPKD患者中的2倍(12% vs 6%)。ADPKD组最常见的异常是结肠穿孔，这可能反映出进展至ESRD的ADPKD患者发生结肠憩室病的频率较高。 肾移植术后自体的多囊肾体积有变小的趋势。一项对78例患者的TKV进行量化研究显示，在移植术后0.5-1年(平均0.7年)、1-3年(平均1.8年)、3-10年(平均5.7年)和10年以上(平均12.6年)时平均TKV分别下降了20.2%、28.6%、38.3%和45.8%。该研究结果支持了一种普遍认可的实践方法，即在肾脏体积增大没有引发严重并发症(营养性、感染性及影响生活质量的并发症)的情况下，在肾移植时对大多数ADPKD患者不进行抢先肾切除(即在出现并发症之前切除)。 肾切除术 — ADPKD患者应尽可能避免行肾切除术。极少情况下，为了更好地容纳同种异体移植肾或由于存在反复泌尿道感染、慢性疼痛、肾细胞癌或需要持续输血的慢性血尿，患者需要切除一侧或双侧的囊肿肾脏。当疼痛持续存在且需要麻醉药物治疗时，或在疼痛使患者生活质量长时间(数月)降低的情况下，最常考虑进行肾切除术。 对于反复肾脏感染且使用抗生素无法治愈的患者，通常伴有肾功能低下和复杂性肾结石(鹿角状结石)，进行肾切除术也可能有益。对于单纯性囊肿感染，应首先采用长期抗生素治疗或行囊肿减压术，其后才考虑行肾切除术。 目前越来越多地采取腹腔镜下囊性肾脏切除术，而不是开放性肾切除术。 一般说来，在肾移植术前、术中或术后进行肾切除术的结局是相似的，但同时行肾移植和肾切除可提高患者满意度。在一项纳入32例患者的病例系列研究中，7例、16例和9例患者分别在肾移植术前、术中和术后进行了肾切除术。正如预料的那样，同时进行肾切除术组的失血量、手术时间及住院时间均稍微增加(分别约多50mL、160分钟及1.5-2日)，但对于移植术后再进行肾切除术的患者，研究者并未纳入实际移植所需的时间。随访3个月时，同时行肾切除术组和移植后肾切除术组的同种异体移植肾的功能相同。 血液透析 — 接受血液透析的ADPKD患者的生存率可能优于其他原因引起的ESRD患者(包括非糖尿病患者)，5年生存率高10%-15%。在一项使用美国肾脏数据系统数据的大型调查研究中，ADPKD患者的死亡相对危险度比非糖尿病对照透析患者低(RR 0.57，95%CI 0.53-0.61)。 生存率的差异主要是因为这些ADPKD患者全身健康状况更好，冠状动脉疾病发病率更低。与非ADPKD患者相比，在ADPKD患者中更常观察到的临床问题包括肾区疼痛(36% vs 2%)、肉眼血尿(36% vs 16%)及肾脏感染(16% vs 2%)。 腹膜透析 — 研究还观察到与非ADPKD患者相比，ADPKD患者采用腹膜透析存在生存获益。此外，有限的证据提示，ADPKD患者采用腹膜透析比采用血液透析可能获得更高的生存率。 慢性疼痛 — 巨型增大的肾脏或肝脏引起的腹痛或背痛可能使小部分ADPKD患者失能[3]。对于这类患者，囊肿抽吸手术或硬化治疗可能有效缓解疼痛。对ESRD患者可考虑行肾切除术或肾动脉栓塞术。由经验丰富的医疗团队实施外科治疗可显著改善难治性疼痛。这类患者常常需要转至疼痛管理专科医生处接受治疗。 总结 ●多囊肾(PKD)呈常染色体显性或隐性遗传。常染色体显性遗传性多囊肾(ADPKD)由PKD1或PKD2基因突变引起。PKD1基因突变比PKD2基因突变更常见，引起的疾病也更严重。 ●由PKD1或PKD2基因突变引起的ADPKD患者都表现为高血压、血尿、肾功能不全或者由肾脏出血、肾结石或泌尿道感染导致的腰痛。患者也可能出现继发于其他器官(如肝脏或胰)囊肿的症状。 ●患者在30-40岁前肾功能大多正常。此后GFR平均每年下降4.4-5.9mL/min。 ●影响疾病严重程度的遗传因素包括基因突变类型(PKD1 vs PKD2)。其他与进行性肾脏疾病相关的临床危险因素包括高血压、症状早发、男性性别及肾脏体积增大. ●高血压发生较早，在肾脏功能丧失之前就出现，见于近2/3的ADPKD患者，且与进行性肾脏疾病相关。这些患者目标血压的相关问题将单独讨论。 ●使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗，除了可降低血压之外，还可能减缓ADPKD的进展速度，尤其是对于那些有蛋白尿的患者。对于没有ACEI禁忌证(如妊娠)的患者，我们建议使用ACEI作为初始的抗高血压药物 (Grade 2B). ●有前景的特异性治疗包括：加压素受体拮抗剂以及增加液体摄入来抑制血浆加压素水平。儿科ADPKD患者群体早期使用普伐他汀可能减缓疾病进展。 ●肾衰竭的ADPKD患者最常接受的治疗是血液透析或肾移植，其总体结局与非ADPKD患者相当或更好。 热门阅读： 多囊肾，一文解答你心中的疑惑！
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