原发性肝癌2---手术治疗（肝切除术、肝移植）

以手术为主的综合治疗是目前公认的原发性肝癌的治疗方针,合理选择各种治疗手段是临床决策的重中之重。依据原发性肝癌治疗的最新研究进展,结合国内外相关诊疗规范和指南,探讨原发性肝癌各种治疗手段的优势及其局限性,为临床治疗方案的制定提供参考。

肝癌最主要的治疗方式———手术治疗

(一)肝切除术

肝切除术是肝癌最主要的根治性治疗手段。但无论是AASLD指南还是EASL指南,肝癌可切除性的标准均较国内指南保守,区别在于国内指南将肿瘤数量、门脉主干侵犯情况等标准放得更宽。虽然对单发肿瘤大小未再成为手术切除禁忌,但对于多发肿瘤,国外指南还是严守米兰(Milan)标准,而国内指南认为对于除IIIb期和IV期以外的其他病人,肝切除术同样可能使病人受益,甚至周围脏器受侵犯的病人亦可考虑手术一并切除。拟行肝切除术的病人均需进行全身情况和肝脏情况在内的全面评估。多年来,针对肝脏情况的评估取决于Child-Pugh分级,但越来越多的证据表明,ChildＧPugh分级评估难以精确反映病人实际病情,部分Child-Pugh A级病人同样存在显著的门静脉高压、肝功能代偿能力差的问题。因此,目前临床上多采用Child-Pugh分级结合吲哚菁绿(ICG)清除试验来判断肝脏储备功能情况,瞬时弹性成像测定肝脏硬度也具有一定的判断价值。若病人拟切除的肝脏体积较大,除了评估肝脏功能外,还需评估预期剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR),以此来计算FLR占标准肝脏体积的百分比。随着三维可视化系统在临床应用的逐渐广泛,目前肝脏体积的评估已由过去的二维时代(根据CT和/或MRI的平面图像判断)发展为三维时代(根据CT和/或MRI的数据进行肝脏模型重建),肝脏体积的评估愈发精确,提高了病人治疗方案选择的准确性。目前一般认为Child-PughA级、ICG15＜10%、FLR占标准肝脏体积40%以上(肝硬化病人)或30%以上(正常肝实质病人),是肝大块切除术实施的必要条件。多年来,本中心对拟接受肝大块切除的病人常规行肝脏三维重建评估,计算机模拟切除并计算FLR,术后肝功能不全的情况鲜有发生。个别病人实际手术超过了术前预计的切肝平面,术后出现肝功能不全,但通过积极治疗,肝功能均能恢复。所以我们认为,随着手术技术的改进和术后管理支持的优化,上述必要条件的范围存在逐步细化和拓宽的可能性。由于肝脏的复杂解剖和丰富血供,肝切除术的手术难度较大,但随着超声刀、双极电凝、区域性肝血流阻断等手术设备和技术的改进,近年来肝脏血流控制技术、肝脏离断技术以及肝脏止血技术均得到了极大的发展,目前大多数治疗中心的围手术期病死率已控制在3%以内,腹腔镜或机器人辅助微创肝切除术逐渐普及,微创手术适应证也显著扩大。在实际工作中,本中心将陈孝平教授首创的“陈氏阻断、悬吊技术”应用到腹腔镜手术中,显著减少了术中出血,增加了手术的安全性,也使很多复杂肝癌的腹腔镜手术切除成为可能。关于经腹腔镜行肝癌切除的指征,与《原发性肝癌诊疗规范(2011年版) 》相比,2017年更新的治疗规范中新增:①病变大小以不影响第一和第二肝门的解剖为准,一般不超过10cm;②有丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3叶切除和Couinaud1、7、8段肝切除。腹腔镜肝切除术的适应证的拓宽推动肝切除手术向微创化的方向不断发展。我们在与国内其他大中心学术交流中,很多学者甚至认为“微创肝切除术的手术指征等同于开腹肝切除术”。目前的共识是微创肝切除术至少与开腹肝切除术疗效相当,但我们认为微创手术虽未被大量研究证明可延长病人无瘤生存,但微创手术对腹腔侵扰较小,术后腹腔粘连较开腹手术可显著减轻,为病人复发后再次甚至反复局部治疗提供了便利,有望延长病人“带瘤生存”时间,提高总体生存期。

预计FLR不足是影响肝癌可切除性的重要因素。肝切除术结合术前经肝动脉化疗栓塞(trans arterial chemo embolization,TACE)、术中消融等方法对肿瘤体积较大或肿瘤数目较多的病人能起到一定的作用。此外,自1990年幕内雅敏教授发明门静脉栓塞术(portal vein thrombosis,PVE)以来,二步法切肝增加FLR策略得到了逐步发展,联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged heaptectomy,ALPPS) 是近年来肝切除手术技术的最大突破,此项技术在一期进行肝脏分隔/离断并结扎病人门静脉分支,待健侧FLR增长足够后(一般为1-2周),进行二期手术切除病肝。ALPPS给予了预期FLR不足的病人进行肝切除术的机会,提高了肝癌的R0切除率,但目前的研究显示其并发症发生率和围手术期死亡率仍较高,因此在选择病人时需要进行细致全面的术前评估,同时加强围手术期管理和支持。尽管ALPPS这一手术方式仍处于探索阶段,在肝癌治疗中尚未大规模推广应用,但该方法显然能拓宽肝切除术的适应证,具有良好的应用前景。ALPPS手术在国外指南中还未被提及,而我国指南做了较大篇幅描述。

虽然肝切除术是目前大多数肝癌的首选治疗方案,但其术后５年复发转移率为40-70%,这也是肝癌目前采取综合治疗的主要驱动力。肝切除术后病人需密切随访,尽早发现可能存在的肿瘤复发,之后可根据具体复发情况采取再次切除、消融、TACE、系统治疗等方式延长其生存期。但对于肝切除术后病人的预防性治疗,目前尚无公认的方案。微血管侵犯、组织学分化低、多灶性等因素对肝癌的早期复发具有一定的预测价值,针对此类高危复发病人,部分学者认为术后TACE治疗具有一定的效果,但仍需要高等级证据进一步证实。对于此类肝切除术后经病理学检验证实具有高复发风险的病人,最理想的治疗方案是进行肝移植,但在实际操作中仍存在不少问题。

(二)肝移植

肝移植是肝癌的根治性治疗手段之一。对于肝移植的适应证,目前国际上米兰标准应用最为广泛。而其他扩大标准,例如美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准、杭州标准、上海复旦标准等,虽未明显降低病人术后生存率,并有希望使更多的肝癌病人从肝移植治疗中获益,但尚缺乏更多高级别的循证医学证据验证。所以国外指南特别是EASL指南明确指出米兰标准仍为首选。国内由于肝癌高发且普遍发现较晚,肝癌病人是主要的肝移植受者,故国内指南更倾向于扩大适应证的UCSF标准。供肝资源缺乏是世界性难题。肝源缺乏导致的肝移植等待时间延长可能导致肝癌病人病情加重,在等待移植过程中给予病人TACE、消融等辅助治疗,可达到控制肿瘤发展的目的。对于超过肝移植适应证的病人,通过TACE、消融治疗可能降低部分病人肿瘤分期,改善预后。已有学者证实,在肝移植术前进行射频消融(radio frequency ablation,RFA)治疗可以提高受者移植后5年和10年的整体生存率和无瘤生存率。虽然目前移植前辅助治疗方案还未达成共识,但我们认为可根据肿瘤特点灵活选择。

肝癌肝移植术后肿瘤复发风险不容忽视,积极预防肿瘤复发十分必要。Rodriguez Peralvarez等的研究表明,移植后早期减少钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)的用量可能对降低移植后肿瘤复发率起到积极作用。而另一项关于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂的前瞻性、随机、开放的多中心国际临床试验研究结果则显示:肝癌肝移植受者使用mTOR抑制剂并不能改善其５年以上的长期无瘤生存率,但有助于提升术后３~５年的无瘤生存率和整体生存率,特别在低危病人中差异更为明显。故术后早期用西罗莫司/依维莫司逐步替换他克莫司已成为国内外多个大移植中心的常用肝癌肝移植术后免疫抑制方案。