关于胃肠道间质瘤的前世今生

不少人可能都看过徐峥主演的电影《我不是药神》。电影大火的同时也让更多人知道了一个神药“格列宁”。而现实生活中“格列宁”的原型、靶向药“格列卫”，也让更多人关注到一种相对少见的胃肠道肿瘤——胃肠道间质瘤。

一说起肿瘤，大家往往谈癌色变。普通人说的癌，其实是恶性肿瘤的统称，在医学上包括上皮组织起源的癌和间叶组织起源的肉瘤两大类。胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）就是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤。间质瘤总体来说是一类恶性肿瘤，但是恶性程度可以从极低到极高。所以临床上我们会看见，有人无意中检查出间质瘤没处理，也一辈子都没啥事；有人却不幸在患病后短短几个月内就牺牲了。医学届对于这个疾病的认识时间其实并不长，但是最近20年来进展很快。

早年间受技术限制，人们只是在显微镜下看到这类肿瘤的细胞形态呈“梭形”，和平滑肌及神经束非常相似，所以一度认为它是平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤，例如“平滑肌瘤”、“平滑肌肉瘤”、“神经纤维瘤”等等。但是相当一部分所谓“平滑肌瘤”或“平滑肌肉瘤”的患者，临床表现又明显不同于其他也诊断这类疾病的患者，给临床医生带来很大困扰。直到1983年Mazur等人在研究“胃平滑肌瘤”的时候发现，大多数肿瘤跟平滑肌细胞或者神经细胞在电子显微镜下看到的超微结构有较大区别，从而首次提出了“间质瘤”的概念以示区分。真正的进展来自于1998年，日本学者Hirota发现c-kit基因突变是导致这类肿瘤发生的重要原因之一，从而将GIST从以往的“平滑肌肿瘤”、“神经源性肿瘤”中区分出来。此后关于间质瘤的研究突飞猛进，在诊断和治疗方面获得大量进展。特别是基因检测技术和分子靶向药物的广泛应用，使得相当一批过去不明不白死于“平滑肌瘤”、“平滑肌肉瘤”的患者获得及时正确的救治，生命得以挽救或延长。

时至今日，我们已经认识到，胃肠道间质瘤（GIST）起源于胃肠道间叶组织里的卡哈尔（Cajal）间质细胞或者其前体细胞，发病率约占所有胃肠道恶性肿瘤的1-3%，文献估计每百万人口每年有约10-20例发病。而GIST的实际发病率可能远高于此。从尸体解剖累积的资料提示高达35%的尸检中发现有小GIST，说明大量人群携带GIST未被发现，这些人终身都没有任何相关症状。大部分GIST发生于胃（50-60%）和小肠（30-35%），结直肠约占5%，食道占比不足1%。胃肠道以外的GIST例如腹膜后等处也有发生，但是罕见。非胃起源的GIST往往恶性度高于胃起源的。因为肿瘤隐匿于腹腔深面，容易被忽视。大部分早期患者没有特异性临床症状。小肿瘤患者往往是因为其他原因做体检无意中发现。消化道出血是最常见的临床症状。肿瘤生长较快引起溃烂或者侵犯血管，导致患者反复黑便、血便，呕血。时间稍长，患者可表现出贫血、营养不良的症状。肿块较大时可在腹部触及，或者引起消化道梗阻的表现：腹痛、腹胀、排便困难等等。文献报道约有11-47%的患者在初次就诊时已有远处转移，转移灶主要发生在肝脏和腹腔。

胃肠镜检及腹部CT是发现间质瘤的重要手段。高达25%的患者是行影像学检查时偶然发现的。对于有相关症状的患者，接诊医师往往会推荐进行胃镜肠镜或者腹部增强CT检查。如果内镜发现粘膜下隆起，往往还需要做超声内镜来进一步明确诊断。还有一些患者，可能需要内镜下穿刺获取活织检查。而GIST的确诊，则依赖于病理检查和基因检测。

研究发现，80%以上的GIST是因为c-kit基因突变或者PDGFR基因突变导致。此外还有其他一些少见类型的基因突变。相关基因突变导致促进细胞生长的信号失去控制，从而驱动肿瘤发生发展。例如，c-kit基因突变导致酪氨酸激酶活性增强，从而驱动细胞更快生长。在病理切片上，通过免疫组织化学染色的方法，病理学家就可以发现一些细胞表面的分子标记物表达升高，如CD117分子，DOG-1分子，CD34分子等等。这样，通过显微镜下的病理学细胞形态特征，结合免疫组化染色的分子学特征，病理学家就能够对GIST做出准确诊断。此外，结合细胞增殖活跃程度，以及肿瘤大小、部位、是否破裂出血等危险因素评估，还可以对GIST肿瘤进行危险程度分级，为治疗提供指导依据。对于需要药物治疗的GIST，则需要进行突变基因的检测，以预估药物的疗效。因为有些特殊基因突变类型的GIST，药物治疗效果不佳，需要通过基因检测来排除或者调整用药。

前文已述，多数GIST是因为基因突变导致的酪氨酸激酶活性增强驱动的。而酪氨酸激酶抑制剂可以阻断激酶活性，从而达到治疗肿瘤的效果。在发现c-kit突变后仅仅4年时间，2002年，特异性酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼被FDA批准用于晚期GIST治疗，商品名叫格列卫。格列卫的出现，使得晚期间质瘤患者的平均中位生存时间从19个月延长到57个月，翻了3倍！此后又陆续有舒尼替尼（商品名索坦）、瑞戈非尼、达沙替尼等靶向药物上市，最近还有专门针对原发耐药基因突变（PDGFRA D842位点突变）的Avapritinib（商品名Ayvakit）上市。这20年来已经有成百上千种靶向药被研发出来用于临床各种肿瘤的治疗，伊马替尼仍然是迄今为止最成功的肿瘤靶向治疗药物。

当我们回望历史，看透间质瘤的前世今生，我们就仿佛在观看一部浓缩的人类和疾病斗争的历史。无数人的努力，让我们从蒙昧无知到认识日渐精深，从束手无策到慢慢有药可治。展望未来，现代医学一定会为更多的人解除痛苦和疾病。