多囊卵巢综合征的高雄激素血症对生育的影响

人群研究表明，20~45 岁妇女循环血中睾酮、DHEA 的水平逐渐下降［3］，雄激素水平下降可能反映衰老的卵巢对FSH反应能力的下降［4］。随着年龄的增长，卵巢储备急剧下降，即使经过大剂量FSH的刺激，接受体外受精??胚胎移植（IVF??ET）治疗的老年妇女仍只能产生数量较少的卵母细胞［5］。近年来，一些生殖中心已经开始使用雄激素（DHEA或睾酮）预处理卵巢反应低下的患者（主要是年龄较大者），提高其对于FSH刺激的反应能力，增强卵泡的募集能力。研究表明，全世界约1/3的生殖中心在卵巢反应低下患者中使用DHEA［6］。使用雄激素预处理卵巢反应低下的患者，最早起源于2000年1项小规模的系列病例研究报告，对5例卵巢反应低下妇女，增加循环中的DHEA可以使卵巢对于FSH刺激的反应得到改善［7］。另有病例报告报道了1例43岁的妇女，在DHEA 治疗后，卵母细胞获取量从最初的1 个增加到17个［8］。

当在低FSH环境中培养时，在卵泡中使用DHT处理可以恢复卵泡生长；在体外培养体系中添加睾酮、DHT、DHEA或DHEAS，可以剂量依赖性方式增强小鼠窦前卵泡的发育，卵泡经历快速的颗粒细胞增殖并且对FSH反应增强［9］。从2000年的系列病例研究［7］之后，不同研究开始使用各种方法来增加雄激素暴露（DHEA、睾酮、来曲唑），增强卵泡对于FSH 刺激的反应［10］，增加卵泡、卵母细胞和胚胎数量［4，11-14］。由此可见，雄激素在卵泡发育及成熟过程中发挥了重要的积极作用，雄激素可以促进卵巢内卵泡的募集。

有研究表明，若使用高于1 mg剂量的DHT处理大鼠，可以抑制颗粒细胞LH受体的形成，减少排卵［15］。Anderiesz等［16］发现，睾酮以剂量依赖性方式影响小鼠卵母细胞的发育，随着雄烯二酮和睾酮水平升高，小鼠卵母细胞的减数分裂能力下降［17］。过多的雄激素可以抑制卵泡发生［18］，雄激素诱导的卵泡闭锁被认为是由于雄激素进入窦前卵泡的颗粒细胞内，与雄激素受体（AR）结合并导致细胞凋亡。在大鼠模型中还发现，DHT可诱导窦前卵泡和窦卵泡闭锁［19］，而使用AR拮抗剂氟他胺可以恢复排卵［20］。由此可见，高水平的雄激素可阻碍卵泡的成熟，对卵泡发育产生不良的影响。雄激素水平在维持卵母细胞成熟中是非常重要的，PCOS患者的高雄激素血症使卵巢内卵泡募集亢进，但成熟障碍，进而影响排卵及生育。排卵功能的正常，有赖于循环内雄激素水平的平衡。

如上所述，PCOS分为4型，其中非高雄型的D型PCOS（OD+PCOM）患者的LH/FSH比值、总睾酮及游离雄激素指数（free androgen index，FAI）均较低［21］。有学者将接受IVF??ET治疗的460例患者分成3组：PCOS组、仅PCOM组、卵巢形态正常的不孕组，发现PCOS组的获卵率、第二次减数分裂中期（MⅡ）的卵母细胞率和正常形态卵母细胞率明显减小；PCOS组的卵母细胞质量下降，主要表现为细胞成熟度降低，卵母细胞异常形态增加，受精率下降，进而导致优质胚胎率下降，可供移植的7~8细胞的1级胚胎减少，移植胚胎的质量评分降低，可冷冻胚胎的比例也显著下降［22］，这可能与PCOS患者基础LH、睾酮分泌增加有关。

在另1项研究中，进一步将PCOS不孕患者189例分为3组：Ⅰ组（表型A）、Ⅱ组（表型D）、Ⅲ组（表型C），其中具有高雄激素表现的Ⅰ组和Ⅲ组PCOS不孕患者，其卵母细胞和胚胎质量显著降低［23］。可见，PCOS患者的高雄激素环境会影响优质胚胎的形成。

约1%的生育期妇女会发生反复流产，在复发性流产妇女中PCOS的发生率高。PCOS患者反复流产的潜在机制可能是由高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖等因素共同作用的结果。在PCOS患者中，复发性流产者循环中雄激素水平高于正常的妊娠妇女，FAI升高（FAI>5）可以被看成是早期流产风险升高的预测因素［24］。

已经证实子宫内膜中雄激素和LH受体的存在［25］。Li等［26］指出，高水平的LH 对子宫内膜的发育无直接影响。Okon等［27］认为，雄激素可能对子宫内膜功能有不利影响，可阻止黄体期有效的子宫内膜发育。妊娠相关子宫内膜蛋白胎盘蛋白14（PP14）与黄体期子宫内膜的功能相关，研究发现，复发性流产患者子宫冲洗液中PP14的水平低于正常妇女，血浆雄激素水平与子宫PP14水平呈负相关。这提示，高雄激素血症可能影响分泌期子宫内膜，导致子宫内膜容受性降低，从而增加反复流产的风险。

van Wely等［28］对85例PCOS患者进行了272个周期的IVF??ET治疗，发现PCOS患者FAI降低与活产率升高具有统计学意义。Rausch等［29］发现，修正后的Ferriman??Gallwey 多毛评分<8分可作为受孕、活产成功的预测指标。

高雄激素环境会使子宫内膜功能恶化，进而增加PCOS妇女的流产率，而应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH??a）可抑制垂体??性腺轴，降低雄激素水平。研究发现，在冻融的胚胎进行移植前用GnRH??a处理，通过降低血循环雄激素水平，可以使具有高雄激素血症临床或生化表现的PCOS患者的持续妊娠率显著增加（OR=3.98，95%CI为1.12~14.20，P=0.033）［30］。

PCOS患者的母儿并发症风险均增加，尤其是具有高雄激素表现的PCOS患者。与对照组相比，PCOS妇女发生妊娠期糖尿病的风险显著增加（OR=4.15，95%CI 为2.07~8.33），并且小于胎龄儿的风险升高（OR=3.76，95%CI 为1.69~8.35）。亚组分析发现，高雄激素（定义为FAI>4.5）的PCOS 妇女与雄激素水平正常的PCOS妇女相比，妊娠并发症的发生率更高（分别为45%、24%，P=0.003）［31］。同样，Palomba等［32］的荟萃分析发现，与对照组相比，PCOS妇女妊娠并发症的发生风险显著增加；未对体质指数（BMI）或其他混杂因素进行校正的数据显示，妊娠高血压和子痫前期的风险增加3~4倍，妊娠期糖尿病的风险增加3倍，早产的风险增加2倍。

PCOS的特征，如高雄激素血症、肥胖、胰岛素抵抗和代谢异常都可能导致产科并发症和新生儿并发症的风险增加［32］。在校正了年龄、不孕年限、BMI及移植方式（新鲜胚胎或冻胚）后，有高雄激素血症的PCOS妇女行IVF??ET后，早产的风险明显增加（OR=3.67，95%CI 为1.67~8.07）［33］。另外，Naver等［34］比较了459例PCOS患者和5 409例正常妇女，发现PCOS 患者早产的风险增高（OR=2.28，95%CI 为1.51~3.45，P<0.01）；其中，有高雄激素血症的PCOS患者的早产风险显著升高（OR=2.78，95%CI 为1.62~4.77，P<0.01），雄激素水平正常的PCOS 患者早产的风险未见明显升高（OR=1.35，95%CI 为0.54~3.39，P=0.52）；与正常妇女相比，子痫前期的总体风险未升高（OR=1.69，95%CI 为0.99~2.88，P=0.05），但在有高雄激素血症的PCOS 患者中显著增加（OR=2.41，95%CI 为1.26~4.58，P<0.01）。可见，PCOS患者中，高雄激素血症是影响妊娠期母儿并发症的重要因素。