精准医学与胶质瘤诊疗01-胶质瘤的基本概念与特点

胶质瘤是儿童和成人中最常见的原发脑肿瘤，是来源于各型胶质细胞的肿瘤。胶质瘤的具体类型取决于病理组织学形态，有星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤、混合性胶质瘤等。

胶质瘤采用四级数字分级系统，根据细胞核异形、核分裂像增多、血管内皮细胞增生和/或坏死来进行分级。肿瘤不表现任何一项（0）标准为Ⅰ级，如：毛细胞性星形细胞瘤；出现1项标准为Ⅱ级，如：星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤；出现2项标准为Ⅲ级，如：间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤；出现3项或4项标准为Ⅳ级，如：胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）。Ⅱ级肿瘤常呈现核异形，Ⅲ级肿瘤显示核分裂像增多，Ⅳ级肿瘤则进一步显示血管内皮增生和/或坏死。从Ⅰ级到Ⅳ级，恶性程度越来越高。

需要注意的是，Ⅰ级的毛细胞性星形细胞瘤大体为局限性肿瘤，但在显微镜下仍然存在一定程度的脑实质浸润，最常见的是浸润软脑膜，甚至产生脑和脊髓的远处转移，也可见到复发者。因此，Ⅰ级的毛细胞性星形细胞瘤只是增殖能力较低，但不能划入良性肿瘤的范畴。而且，1岁以下的婴儿及3岁以下的婴幼儿的Ⅰ级胶质瘤生长较快。

2016年中枢神经系统WHO病理新分类建立了肿瘤分子诊断的概念，对胶质瘤进行了重新分类，包括胶质母细胞瘤-IDH野生型和IDH突变型；弥漫性中线胶质瘤-H3 K27M突变型；RELA基因融合的室管膜瘤等。

异质性是胶质瘤最重要的特性之一。异质性即肿瘤是由基因型和表现型均有差别的肿瘤细胞亚群组成。胶质瘤的异质性不仅表现在不同的解剖部位有不同的好发肿瘤，如：桥脑好发具有H3K27M突变的弥漫内生型桥脑胶质瘤，而视路好发具有BRAF基因融合或突变的低级别胶质瘤；也表现在同一肿瘤的不同区域具有不同恶性程度或细胞形态，如：星形细胞瘤Ⅱ级和间变性星形细胞瘤Ⅲ级均有，或者间变少突胶质细胞瘤和间变星形细胞瘤混合，诊断和治疗时遵循就高不就低的原则，即Ⅱ级和Ⅲ级均有时，按Ⅲ级对待。异质性也表现在基因表达的不同，及对放疗和化疗敏感性的不同。

儿童好发低级别胶质瘤（Ⅰ级和Ⅱ级），低级别胶质瘤约占儿童中枢神经系统肿瘤的30%-50%。而成人好发高级别胶质瘤（Ⅲ级和Ⅳ级）。

儿童低级别胶质瘤与成人低级别胶质瘤在于病理组织学类型不同。儿童低级别胶质瘤有多种组织学类型：毛细胞性星形细胞瘤、毛细胞黏液性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤等。成人的低级别胶质瘤主要是弥漫性星形细胞瘤。即使儿童的弥漫性星形细胞瘤与成人的弥漫性星形细胞瘤组织形态学相似，但分子表达上也不同，如IDH突变在成人低级别胶质瘤常见，而儿童低级别胶质瘤常常没有IDH突变。儿童的低级别胶质瘤和成人也有不同的生物学特性，儿童低级别胶质瘤大多数表现为非侵袭性临床行为，较少恶性转化，恶性转化少于10%，而成人低级别胶质瘤常常向高级别胶质瘤转化，恶性转化率在50%-90%。

儿童高级别胶质瘤与成人高级别胶质瘤主要表现在肿瘤细胞分子表达不同，如：EGFR扩增及PTEN突变在成人常见，而儿童少见；VEGF主导成人高级别胶质瘤血管生成，而儿童以PDGFR过表达为主。

由于如上所述，儿童和成人胶质瘤组织学及分子表达的不同，不可以把成人胶质瘤的治疗照搬到儿童，儿童不是缩小版的成人。

老年胶质瘤通常指年龄大于70岁的胶质瘤患者。老年人的生理状态和免疫功能和非老年的成年人不同。年龄是影响脑胶质瘤患者生存时间的重要预后因素，随着年龄增加，胶质母细胞瘤患者的预后变差，不同年龄组的2年生存率差异明显，如：55-64岁，65-74岁，75岁及以上的胶质母细胞瘤患者的2年生存率分别为：14.2%、6.9%和2.6%。随着中国老龄化的加深，老年胶质瘤的治疗值得引起重视。

对于身体状况佳、能耐受手术的老年人，需要手术切除肿瘤，减少肿瘤负荷，以及解除肿瘤占位效应，为后续治疗创造条件。如果身体状况不能耐受手术，则行立体定向活检明确诊断。就预后价值，肿瘤切除优于活检。老年胶质瘤对放疗有效，放疗优于最佳支持治疗。老年胶质瘤单用化疗治疗有效，即使行为能力状况较差、卡氏评分小于70分的老年患者也能从替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗中获益。

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)可预测老年患者对TMZ的敏感性。有MGMT甲基化者，可首选TMZ化疗；没有甲基化者，可首选放疗。对于老年人应用免疫治疗需谨慎，密切观察不良反应，及关注是否会出现肿瘤超进展（短时间内肿瘤体积迅速增大的一种现象）。老年人的治疗决策年龄不是绝对因素，身体状况才是决定治疗方式的主要因素。

胶质瘤的治疗是在病理组织学诊断及分子病理诊断的基础上，结合肿瘤部位、患者年龄、患者一般状况评分、患者神经功能症状等临床情况，精细化分组，分门别类给予不同治疗策略，统筹合理运用手术、放疗、化疗、电场治疗、免疫治疗、分子靶向治疗等多学科综合治疗手段，最大化治疗获益及最小化治疗风险，在循证医学基础上，逐步实现个体化精准治疗。