2020 ASCO 肾癌药物临床研究进展

1. Keynote-426研究结果更新

Keynote-426研究中期报告显示了Pembrolizumab+Axitinib的组合作为一线治疗方案显著改善了转移性肾癌患者的预后。此次报告更新结果。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科孔文

研究设计：Pembro+Axi组： Pembro 200mg IV Q3w 共35剂，Axi 5mg po Bid

Sunitinib组：50mg po Qd 4w/2w

结果：

Pembro+Axi在IMDC各个风险亚组和不同PD-L1表达水平组中都有临床获益；事后分析提示Pembro+Axi组靶病灶减小达到80%的患者可能与CR患者获得相似的OS。

点评：Keynote-426研究结果更新进一步奠定了Pembro+Axi联合方案在转移性肾癌一线治疗中的地位。

2. SAVOIR：Savolitinib和Sunitinib治疗MET驱动的晚期肾乳头状癌的III期临床研究报告

由于MET突变/扩增在肾乳头状癌中有一定发生频率，MET也就成为晚期乳头状癌的一个潜在靶点，此前单臂II期临床研究显示了选择性MET抑制剂在治疗MET驱动的晚期乳头状癌中的疗效，NCT03091192研究是一项开放标签III期临床试验，对比Savolitinib与Sunitinib治疗晚期肾乳头状癌的疗效和安全性。

结果：计划招募患者180名，实际入组60人。Savolitinib组PFS、OS和ORR数值上优于Sunitinib组。

点评：MET抑制剂Savolitinib的疗效和安全性似乎优于传统方案Sunitinib，不过研究样本太小，还需要进一步扩大。

3. HIF-2a抑制剂治疗VHL病相关肾细胞癌的II期临床研究

HIF-2a抑制剂MK-6482在散发性肾透明细胞癌的1/2期研究中显示了良好的抗肿瘤疗效，NCT03401788研究是一项开放标签2期临床试验，探索MK-6482治疗VHL病相关肾细胞癌的疗效与安全性。

结果：到2019年12月共入组61名患者，所有入组患者有确定的VHL基因胚系变异，可测量的非转移肾CCRCC病灶，未接受过任何系统治疗。除了肾癌之外，最常见的肾外表现为中枢神经系统血管母细胞瘤（80.3%）和胰腺病灶（50.8%），中位治疗时间为9.9个月，95.1%患者到随访截止时仍在接受治疗中。到最近一次随访的ORR为27.9%，尚有8名患者（13.1%）未确认，所有临床响应患者均为PR；在全部患者中86.9%肿瘤得到了缩小，肾外病灶（CNS和视网膜血管母细胞瘤，胰腺病灶）也有治疗相应。中位PFS未达到，12个月PFS比例98.3%。不良反应发生率为96.7%，大多数为1级（44.3%）或2级（42.6%），以贫血、疲劳和头晕常见；3级不良反应发生率9.8%，以贫血和疲劳常见。

点评：HIF-2a抑制剂对VHL病相关肾细胞癌有良好疗效和安全性，可能延缓肾脏病灶需要外科干预的进程，需要后续进一步数据公开以了解对肾外病灶，特别是CNS和视网膜血管母细胞瘤的控制效果。

4. 贝伐单抗联合厄洛替尼治疗进展性HLRCC或者散发乳头状癌的II期临床研究

HLRCC是由延胡索酸脱氢酶（FH）基因胚系突变导致的一类家族遗传性肿瘤，病理学上接近2型乳头状癌，前期临床研究结果显示贝伐单抗+厄洛替尼联合方案在晚期HLRCC和散发型pRCC中有一定疗效。

NCT01130519是II期临床研究，分为HLRCC和散发型pRCC两个平行组，所有患者接受过≥2个系统性治疗（VEGFR通路靶向药物）。用药方案为：贝伐单抗10mg/Kg IV Q2w，厄洛替尼150mg po Qd

结果：共计83名患者入组，HLRCC组42名，散发pRCC组41名。

不良反应以1级和2级为主，常见的有皮疹（92%）、腹泻（77%）、蛋白尿（71%）和皮肤干燥（61%）；3级不良反应发生率为47%，包括高血压（34%）和蛋白尿（13%）。

点评：HLRCC相关性肾癌发病年龄轻，恶性程度高，进展快，无标准推荐系统治疗方案。贝伐单抗+厄洛替尼显示了对进展性pRCC，特别是对FH基因突变导致的HLRCC肾癌有良好的疗效和耐受性，有望成为这一棘手肿瘤的推荐方案。

5. 纳武单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案优化：基于临床响应的II期研究（OMNIVORE）

纳武单抗+伊匹单抗联合方案被推荐为IMDC中高风险晚期肾癌患者的一线治疗，但是其较高的不良反应率和激素使用率也值得注意，NCT03203473临床研究试图探究纳武单抗的持续治疗时间和伊匹单抗的最佳使用时机。

结果：83名患者入组，96%为透明细胞癌，其中51%此前未接受任何系统治疗，69%为IMDC中高危患者。中位随访时间17个月。

点评：这个研究设计的出发点很好，它关注的是两个问题：第一，纳武单抗单药治疗达到PR/CR后停药，这个效果可以维持多长时间，有多少病人可以安全的停药（A组）；第二，是否可以延迟伊匹单抗的应用时机，即等纳武单抗无法控制病情的情况下再加入伊匹单抗，是否能起到控制病情进展的作用，有多少病人可以由临床不响应变成PR/CR（B组）。

第一个问题，虽然有接近一半的停药患者可维持病情稳定达1年之久，但是病例数太少，目前尚不能推荐依据6个月疗效来早期中止纳武单抗治疗。第二个问题，从结果可以看到，纳武单抗单药治疗进展后加用伊匹单抗，只有4%转成了PR，无CR病例，所以也不能作出延迟伊匹单抗应用时机的推荐。其中从机制角度，抗CTLA-4主要作用于免疫反应的起始诱导阶段，而抗PD-1则作用于终末分化的淋巴细胞，从这一角度也不支持延迟应用伊匹单抗。

6. 纳武单抗（Nivolumab）及挽救性纳武单抗+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案作为进展性肾癌一线治疗的II期临床研究（HCRN GU16-260）

目前纳武单抗被推荐为晚期肾癌VEGFR TKI耐药后的二线治疗，而纳武单抗+伊匹单抗被推荐为IMDC中高危晚期肾癌患者的一线治疗方案。纳武单抗作为一线治疗的疗效与安全性如何？纳武单抗一线治疗失败后挽救性给予纳武单抗+伊匹单抗联合方案，其疗效与安全性又如何？HCRN GU16-260研究试图回答这个问题。

试验方案：

A：纳武单抗240mg IV Q2w×6剂 à 360mg IV Q3w ×4剂à 480mg IV Q4w 直至病情进展或毒性无法耐受，全部治疗周期96w

B：在上述治疗过程中，48w之前出现PD，或者在48w时仍然是SD的患者 à 纳武单抗3mg/Kg+伊匹单抗1mg/Kg IV Q3w×4剂à纳武单抗3mg/Kg IV Q4w 维持，直至48w

结果：目前共123名CCRCC患者入组，IMDC低中高危患者比例分别为25%，65%和10%，共117名患者可供评估。从全部患者来看，IMDC低中高危三组的ORR分别为41.4%，25.3%和27.3%。有60名患者符合进入B组的标准，但是只有32名入组，其中27名可供评估：PR 11%，SD30%，PD 59%。纳武单抗治疗3-5级不良反应发生率为28%，纳武单抗+伊匹单抗3-4级不良反应发生率为33%。

点评：这个研究结果提示纳武单抗单药作为一线治疗在晚期肾癌中有一定作用，单药治疗进展或持续SD的患者挽救性加用伊匹单抗，有11%可获得PR。HCRN GU16-260研究的结论与OMNIVORE研究似有矛盾，一方面HCRN GU16-260研究中纳武单抗用药方案与OMNIVORE研究不尽相同，另一方面可能与样本大小有关。但从以上两个研究可以看出，如何优化联合治疗的方案是目前临床关注的热点之一。

7. 纳武单抗（Nivolumab）+伊匹单抗（Ipilimumab）联合方案治疗免疫检查点抑制剂耐药的进展性肾癌

这项临床研究中，全部患者（除1人）都接受过免疫检查点抑制剂治疗，并病情进展，之后接受联合治疗：纳武单抗3mg/Kg+伊匹单抗1mg/Kg IV Q3w×4剂 à 休息6w à 纳武单抗480mg IV Q4w 维持，直至2年或病情进展、毒性无法耐受或其他原因所致方案终止。

结果：46名患者进入联合治疗组，所有患者都接受过PD-1或者PD-L1抗体治疗，37人接受过TKI靶向药物治疗，45人在最近的PD-1或者PD-L1抗体治疗过程中出现进展。中尉随访时间8.9个月，OR为15.2%，无CR病例，7/46获得PR，这7名患者的应答时间2-19+个月，5人获得持续应答。36例报告了不良反应，13例报告了3-4级不良反应。

点评：这项研究提示对于PD-1/PD-L1抗体治疗进展的病例，仍有一部分能够从PD-1/CTLA-4抗体联合治疗中获益。综合以上三项研究报告的结果，大约10-15%左右患者在单药治疗进展后可以从联合治疗中获益。

8. 乐伐替尼（Lenvatinib）+K药（Pembrolizumab）联合方案用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期透明细胞癌

在这项研究中，入组患者均在免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）治疗中出现进展，随后接受乐伐替尼20mg po Qd+Pembro 200mg IV Q3w 治疗。截止2020年1月共有104名患者入组，其中58%此前接受过≥2个治疗方案。在可评估的91例中，PR 46例，ORR为51%，中位PFS为11.7个月，中位响应时间为9.9个月。常见不良反应有疲劳（49%），腹泻（44%），蛋白尿（37%），高血压（31%），恶心（31%），声音嘶哑（29%），口腔炎（29%）和关节痛（27%）。43%病例需要减量，12%病例因不良反应需要暂停治疗。

点评：目前很多临床研究都集中到了PD-1/PD-L1耐药进展之后的治疗方案选择上，从这项研究的结果看，乐伐替尼+K药的组合似乎是一个很有希望的方案，即便是PD-1/PD-L1耐药的患者，仍有一半能从这个方案中获益。