烟雾病的临床研究和治疗

烟雾（Moyamoya）病又称为自发性Willis环闭塞症（Spontaneous occlusion of the circle of Willis, SOCW）。脑血管造影上的特点是双侧颈内动脉终末段狭窄或闭塞，而且双侧脑底面可见程度不同的异常网状血管。有时一些主要的脑动脉也会出现不显影的情况，如大脑前动脉、大脑中动脉，甚至包括大脑后动脉。40余年来国际医学界已经积累了很多关于烟雾病的研究结果，在当前技术条件下，诊断烟雾病病已不困难。

1、研究历史

1955年日本学者Shimizu和Takeuchi首次报道了该病的脑血管造影情况，1957年，Takeuchi正式发表文章报道了该病，当时认为是双侧颈内动脉发育不良。其后开始有相同的病例报道，但均以先天异常或血管肿瘤来报道，这些病例的血管造影在今天看来都是烟雾病。1963年，在第22届日本神经外科学术会议上，Shimizu报道了6例不同的病例脑血管造影表现，奠定了现代医学界对烟雾病的认识基础。Shimizu提出，脑底的异常网状血管是双侧颈内动脉终末段后天性的、慢性进行性狭窄所造成的侧支循环的新生血管，是烟雾病最根本的临床特性。该病最早由日本学者报道，至今世界各地已都有了病例报道，不再被认为是日本民族所特有的疾病，1965年，Weidner报道了第1例在美国的日本后裔女性患者。同年，Krayenbühl和Yasargil将该病的脑血管造影表现编入了Krayenbühl的教科书中。随后该病在世界各地逐渐开始报道，学者们发现该病不仅限于日本。

1965年，Suzuki首次将该病命名为Moyamoya病，日语中“Moyamoya”一词用于形容如随呼吸喷出的、烟雾弥漫的、模糊的、不清楚的等现象。而患者脑底的异常血管网在血管造影上的显示正如“烟雾”一样，同时，对年幼患者的长期随访中发现，患者幼年发病时脑血管造影显示烟雾浓重，以后逐渐稀薄，最后颈内动脉及周围网状血管消失，也类似于烟雾的出现和消失过程，故命名该病为烟雾病^[1]。

目前，将典型的烟雾病定义为：包括双侧颈内动脉终末段、大脑前动脉起始段、大脑中动脉起始段在内的血管狭窄或闭塞，脑血管造影动脉期上述部位出现异常的血管网。各国学者一致认为烟雾病血管是双侧颈内动脉终末段慢性进行性狭窄所造成的侧支循环，但病因还不明确。

2、流行病学、病理学和临床表现

日本的发病率约为0.35/(10万.年)左右，男女比例约为1:1.34 ~ 1.5，<15岁的儿童与成人之比为1:1.17，儿童中男女比例约为1:1.28 ~ 2.53，成年人中男女比例约为1:1。发病时间以0 ~ 5、30 ~ 39岁为高峰^[2]。

烟雾病血管的病理特征可分为两类，一类是血管膨胀而管壁变薄，可伴发动脉瘤形成，是脑实质内出血的主要责任血管；另一类是管壁增厚而致内腔狭窄甚至闭塞。另外，因血流动力学改变而出现的侧支循环血管也是颅内多发出血的责任血管。

颈内动脉的狭窄和闭塞主要是动脉内膜增生，表现为弹力纤维增厚，内弹力层弯曲，但没有断裂，间质萎缩变薄，外层没有明显变化，没有炎症细胞浸润，与动脉硬化或血管炎完全不同。在成年患者中约14%伴有动脉瘤。可分为两种类型，一种为周围动脉型，多位于烟雾血管网或其外周部分，另一种为大动脉型，动脉瘤位于Willis环上，为真性动脉瘤，由于血流动力学的变化，更易破裂出血^[3]。

临床首发症状最多见为运动障碍（包括儿童和成人），其次为颅内出血、头痛、意识障碍、语言障碍和抽搐等。儿童以单瘫、偏瘫、半身瘫等为主，提示有脑缺血发生，如加上感觉障碍、精神心理障碍等脑缺血可达85%。在成人中以脑出血为主，脑缺血较少。有家族史的病例约占总病例数的10%。过去病史中以扁桃体炎最常见，另外扁桃体后部化脓、颈部以上反复感染如上呼吸道感染、鼻窦炎以及脑创伤也有报道。

3、脑血管造影的特殊表现

脑血管造影中可见三种烟雾血管。以脑基底烟雾血管最有特征性，是诊断烟雾病的主要依据。

3.1 脑基底烟雾血管

Suzuki等通过对4例儿童型烟雾病进行长期随访，其中最长的1例达18年3个月，多次复查脑血管造影，发现烟雾病患者脑基底烟雾血管发生发展的变化规律，提出了烟雾病脑基底血管变化发展的6个阶段（即烟雾病脑血管造影的阶段判定标准Suzuki Angiographic Stage,）^[4]，为治疗烟雾病奠定了理论基础。按自然病史，烟雾病脑基底血管的变化发展可分为如下6个阶段。①阶段1（SAS 1），颈内动脉（ICA）、大脑前动脉（ACA）、大脑中动脉（MCA）三分叉处变窄，但仅为中度狭窄，无其他异常改变。②阶段2（SAS 2），主要脑血管扩张阶段，三分叉无继续明显变窄，但其附近开始出现烟雾血管。③阶段3（SAS 3），烟雾加重，MCA、ACA开始消失，脑基底出现典型的烟雾血管，随后由于颈外动脉向脑供血加强，消失的主要供血血管如MCA、ACA又可以见到。④阶段4（SAS 4），烟雾减少，颈内动脉阻塞累及后交通动脉，大脑后动脉（PCA）也消失，MCA、ACA更加狭窄，烟雾变得粗糙、狭窄，在脑基底形成一个较差的血管网。⑤阶段5（SAS 5），烟雾缺乏，颅内颈内动脉系统主要脑血管全部消失，烟雾更加减少，残存的烟雾血管主要位于颈内动脉虹吸弯附近，颈内动脉阻塞向下发展累及颈2、3阶段。颈外动脉向脑供血增加。⑥阶段6（SAS 6），烟雾消失，颈内动脉系统主要脑血管和脑基底烟雾血管一起全部消失，脑组织仅由颈外动脉和椎动脉供血。

儿童型病例的长期随访绝大多数出现以上6个阶段的变化过程。而成人型病例的长期随访显示很少出现这样典型的变化。

3.2 筛骨烟雾血管

筛骨烟雾血管主要来自于扩张的筛窦粘膜和上鼻道粘膜，其中源于颈内动脉的颅内供血来自眼动脉、筛前和筛后动脉，源于颈外动脉的颅内供血来自颞前动脉、面动脉，以及额支、鼻背支、捷状支、巩膜支和脉络膜支等更细小的分支以及脑膜前动脉。

在儿童型病例，第五、六阶段烟雾病血管供血增加，而成年病例的筛骨型烟雾与基底型在各阶段均不同，可能与成年患者侧支循环开放困难有关。

3.3 颅顶盖烟雾血管。

儿童型病例在9个位置可以出现烟雾血管：额极中线区、前囟中央区、前囟外侧区、顶中央区、顶外侧区、顶枕中央区、顶枕外侧区、枕外侧区、横窦中央区。出现率以额极中线区、横窦中央区、枕外侧区最多。

成人型病例有3个位置没有烟雾病血管，即前囟外侧区、顶中央区、顶外侧区，其他位置与儿童型一致，出现率以额极中线区、前囟中央区、枕外侧区最多。

颅顶盖烟雾血管是相应位置对ICA系统脑缺血的生理反应。常出现在儿童型病例的3 ~ 6阶段，第2阶段前没有该血管出现。成人型病例中颅顶烟雾出现在4 ~ 6阶段，6阶段时为4、5阶段的2倍，1 ~ 3阶段没有颅顶烟雾出现。

因此，烟雾病患者最终脑供血为源于颈内动脉的脑底烟雾血管，源于颈外动脉的筛骨、颅顶烟雾血管和源于后循环椎基底系统的血管。

4、脑血流和脑代谢情况的改变

常用的检测手段包括氙增强CT、单光子发射断层扫描(SPECT)、正电子发射断层扫描（PET）等，检测指标包括脑血流量(cerebral blood flow, CBF)、脑氧代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen, CMRO2)、氧摄取分数(oxygen extraction fraction, OEF)、脑血容量(cerebral blood volume, CBV)、脑血管储备(cerebrovascular reserve, CVR)等^[5]。

儿童型病例发病后如果CBF、CMRO2、CBF/CBV和CVR均有降低，CBV和OEF升高则提示在血流动力学上呈脑缺血状态，可为手术治疗提供客观依据。

成人缺血性脑血管病患者中，脑底出现烟雾血管者与烟雾血管已消失者相比，已闭塞的颈内动脉供血区的脑皮质CBF、CMRO2、CBF/CBV及CVR等显著降低，CBV和OEF显著升高。烟雾血管消失者平均的脑血流动力学和脑代谢的参数除脑白质CBF有差异外，其他与正常人无明显差异。表明脑底烟雾血管是脑血流动力学受到严重损害的征象，但与出血性脑血管病之间的关系还不明确^[6]。

5、治疗原则和方法

由于病因未明，至今尚无根治型疗法，所以治疗的目标应该是增加脑供血，减少脑出血，预防再发作。

在脑缺血和脑出血的急性期，以对症治疗为主，如保持呼吸道通畅，控制血压、颅内压和癫痫发作，预防呼吸道和泌尿道感染等。对脑缺血发作的患者，应检测脑循环和脑代谢水平，对适于手术者进行血管再建手术，目前多数学者主张儿童型应及时手术治疗。手术的适应征包括：①明显的脑缺血，临床症状反复出现。②区域性脑血流量、血管反应和脑灌注储备降低等。对成年出血病例，可根据病情行脑室外引流，或血肿清除术以挽救生命或改进临床情况，但目前关于血管吻合手术对预防该类患者再出血是否有效还没有明确结论^[7]。

血管重建手术包括直接血管吻合和间接血管吻合。直接血管吻合手术是颞浅动脉- MCA吻合或颞浅动脉- ACA吻合，术后能马上建立侧支循环，增加脑供血，改善供血效果可靠，但通常因血管直径较细小，手术难度很大。Iwama等^[8[对45例出血型患者进行血管吻合，术后造影显示供血血管充盈良好，脑供血改善，31例1次出血者吻合后没有发生再出血，14例多次出血者中7例再出血，吻合血管充盈良好，但烟雾血管并没有减退，出血发生在吻合血管供血范围以外，提示经血管吻合后能建立良好的侧支供血的病例可降低出血风险。

间接血管吻合手术是通过将硬脑膜、颞肌、帽状腱膜等与脑表面直接接触，让它们自行简单建立多条供血血管，但间接血管吻合方法在成人病例中侧支循环建立较为困难，术后临床症状可持续存在，甚至有时需要再次手术，一些学者开始对同一病例采用直接+间接或间接+间接血管吻合的联合手术方式，使吻合血管覆盖的脑表面积更广，侧支循环建立的机会更多，近年的多数报道均采用了联合手术的方式，取得了较好的效果，例如Kashiwagi等^[9]对18例儿童型烟雾病进行了25侧split DES+EDAS的手术，即首先进行EDAS（Encephalo-duro-arterio-synangiosis），切开硬脑膜，将含头皮动脉的帽状腱膜与额叶硬膜缝合，然后进行split DES（ Split Duro-Encephalo-synangiosis），将脑膜中动脉附近的硬脑膜分离成内外两层，外层的脏层面贴附于脑表面。术后1.5年全部患者TIA症状消失，无死亡，残留可逆的神经缺血症状3例，占12%，梗塞1例，伤口延迟愈合1例。术后脑血管造影显示，DES和EDAS均与大脑皮质建立了血液循环，最快的1例2周造影时就见到了血管重建，16例随访到6.5年的病例，13例良好，3例术前就存在的精神症状，没有改善。Saito等^[10]以SPECT观察儿童型病例手术前后脑血流的变化，14例儿童病例术前均有TIA发作，行颞浅动脉-MCA吻合以及EMS（Encephalo-myo-synangiosis，大脑皮质与颞肌贴附的间接血管吻合）后，SPECT结果显示局部脑血流量、局部血管储备明显改善，乙酰唑胺激活和休息状态下的脑血供半定量参数也有明显改进。Kim等^[11]报道了一组共204例17岁以下接受手术治疗的烟雾病患者，其中198例进行了双侧EDAS，部分同时行双侧额叶EGS（Encephalo-galeo-synangiosis，大脑皮质与帽状腱膜贴附的间接血管吻合），5例进行单侧手术，1例EDAS后死亡，平均随访39.3个月，最长达173个月，发现6岁以下的患者以脑梗死为首发症状的较6岁以上者明显增多，而以3岁以下幼儿术前发生脑梗死者最多，术后症状性脑梗死发病率在9.3%，3岁以上的幼儿预后较3岁以下者好，术后脑血流动力学改进达71% ~ 84%。作者认为由于患者在自然病程中很可能发生脑梗死，因此，认为发现烟雾病后尽早手术对改进预后还是有益的。

总之，烟雾病现在已不被认为是日本民族特有的疾病，随着世界各地不断有病例报道，国际上总结出了诊断和治疗上的一些新观点，如能更加普及这一疾病概念，可能会有更多的病例被发现。

1 Suzuki J. Moyamoya Disease. Heidelberg: Springer-Verlag, 1983., ISBN 3-540-15778-6. P1-14

2 Wakai K, Tamakoshi A, Ikezabi K, et al. Epidemiological features of Moyamoya disease in Japan: findings from a nationalwide survey. Clin Neuro Neurosurgery, 1997, 99 (Suppl 2): 1-5.

3 Hosoda H, Ikeda E, Hirose S. Histopathological studies on spontaneous occlusion of the circle of Willis (cerebrovascular Moyamoya disease). Clin Neuro Neurosurgery, 1997, 99 (Suppl 2): 203-208.

4 Suzuki J, Kowada M, Asahi M, et al. Disease showing the “fibrille” like vessels at the base of brain, frequently found in Japan. Brain Nerve (Tokyo), 1965, 17: 767-776.

5 Gosalakkal JA. Moyamoya disease: a review. Neurology India, 2002, 50: 6-10.

6 Piao R, Oku N, Kitagawa K, et al. Cerebral hemodynamics and metabolism in adult Moyamoya disease: comparison of angiographic collateral circulation. Ann Nucl Med. 2004, 18: 115-21.

7 FukuiM. Guidelines for the diagnosis and treatment of spontaneous occlusion of the circle Willis (“Moyamoya” disease). Clin Neuro Neurosurgery, 1997, 99 (Suppl 2): 238-240.

8 Iwama T, Morimoto M, Hasimoto N, et al. Mechanism of intracranial rebleeding in Moyamoya disease. Clin Neuro Neurosurgery, 1997, 99 (Suppl 2): 187-190.

9 Kashiwagi S, Kato S, Yamashita K, et al. Revascularization with Split Duro-Encephalo-synangiosis in the pediatric Moyamoya disease—surgical result and clinical outcome. Clin Neuro Neurosurgery, 1997, 99 (Suppl 2): 115-117

10 Saito N, Nakagawara J, Nakamura H, et al. Assessment of cerebral hemodynamics in childhood moyamoya disease using a quantitative and a semiquantitative IMP-SPECT study. Ann Nucl Med. 2004 Jun;18:323-331.

11 Kim SK, Seol HJ, ChoBK, et al. Moyamoya Disease among Young Patients: Its Aggressive Clinical Course and the Role of Active Surgical Treatment. Neurosurgery, 2004, 54: 840-844.