成功治疗强直性脊柱炎合并白塞病的少见疑难病例一例

强直性脊柱炎合并白塞病非常少见，肠白塞常常比较凶险，及时化险为夷是保证患者良好预后的关键，现分享我们成功诊疗的一例少见病例，给类似患者提供更多的参考价值。

脊柱关节炎（spondyloarthropathy,SpA）是一组相互关联的多系统炎性疾病，其通常以中轴、外周关节及外周关节周围软组织炎症为主要临床特征，也可或多或少伴有一些关节外表现，如葡萄膜炎、尿道炎、皮肤损害、肠道病变等。通常情况下，临床实践中并存肠道黏膜病变的SpA更多地被归为炎症性肠病性关节炎。然而，近年随着国际上该类疾病临床报道的增多，发现合并肠道黏膜病变的SpA并非均为炎症性肠病性关节炎，也有部分患者实为SpA合并白塞病。现报道我院一例合并全消化道受累的脊柱关节炎患者，结合诊治过程并对相关文献复习总结，以提高风湿科医师对类似病例的关注，和/或就此开展更深入的机制研究，进而更好地服务于临床。

患者男性，54岁。主因“反复口腔溃疡伴发热15年，下腰背痛3年余”于2017年5月17日收治入院。15年前患者无明显诱因出现口腔溃疡，为多发，创面疼痛明显，伴有发热，体温波动于37-38℃，可自行降至正常，否认外阴溃疡、眼睛疼痛畏光流泪视物模糊等不适，否认光过敏、脱发及红斑，无关节肿痛，当地诊所就诊，治疗不详。此后反复发作，每次发作多伴发热，发热与口腔溃疡平行，以中低热为主，多为2-3月发作一次，每次持续1-2周不等，未予重视，病程中无腹痛腹泻。3年余前，患者无明显诱因出现下腰背疼痛不适，休息后加重，活动后减轻，重时双侧腹股沟区域疼痛明显，影响活动，否认足跟痛，未诊治。4月前，患者再次口腔溃疡伴发热，在当地就诊，予以“安乃近+氯霉素”治疗，其中“安乃近”每天6片口服，服药2周后患者突发呕血、便鲜血，就诊于附近医院，具体诊断不详，予以输血、止血等对症治疗后缓解。1月前，患者于北京某三甲医院再次就诊，查血常规示血红蛋白78 g/L（130-175 g/L，下同），小细胞低色素贫血，白细胞及血小板未见异常，HLA-B27（+），HLA-B51（-），C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）14.62 mg/L（≤3 mg/L，下同），免疫球蛋白及补体未见异常；骶髂关节CT：双侧骶髂关节面硬化、模糊，关节间隙变窄，双侧骶髂关节面下可见囊性低密度区（图1）。入院前5天，患者门诊完善抗内皮细胞抗体1:40，抗核抗体谱（-），抗中性粒细胞抗体（-），为进一步诊治收入我院。既往史：13年前行扁桃体切除术。高血压病史10年，口服硝苯地平缓释片，血压控制可。有血制品输注史。饮酒史20余年，相当于酒精30-50克/天，无吸烟史。

图1、骶髂关节CT所示骶髂关节面破坏。1A 箭头所示左侧髂骨面可见到明显的“虫蚀样”破坏，；1B箭头所示左侧骶髂关节髂骨面和骶骨面均可见关节面的毛糙和“虫蚀样”破坏。

入院体格检查：体温37.0℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压128/76mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），慢性病容，皮肤粘膜色泽苍白，心肺腹查体（-），指地距10cm，腰部左右侧弯欠佳，枕墙距20cm，双侧“4”字试验阴性。辅助检查：血常规：白细胞 6.60×10⁹/L（3.5～9.5×10⁹/L），血红蛋白70 g/L，血小板 429×10⁹/L（125～350×10⁹/L），红细胞压积23.8%（40%～50%），网织红细胞百分比0.97%（0.5%～1.5%）；血钾 2.95 mmol/L（3.50-5.30 mmol/L）；CRP 14.26 mg/L；铁三项：铁 3.50 μmol/L（10.60～36.70 μmol/L），总铁结合力57.80 μmol/L（50～77 μmol/L），不饱和铁54.30 μmol/L（34.20～48.20 μmol/L），转铁蛋白饱和度6.1%；贫血三项：维生素B12 295.0 pg/ml（187.0～883.0 pg/ml），铁蛋白6.8 ng/ml（21.8～274.7 ng/ml），叶酸6.60 ng/ml（3.10～20.50 ng/ml）；抗人球蛋白综合试验：抗人球广谱 M+/-，抗人球IgG M +/-；HLA-B27（+）；便潜血（-）。

入院诊断：（1）脊柱关节炎；（2）白塞病？（3）高血压病；（4）缺铁性贫血；（5）低钾血症

治疗经过：入院后复查胃镜：胃底大弯侧可见5枚金属夹残留，其间可见一白色溃疡瘢痕，周围粘膜纠集，胃体光滑、色稍白，胃角、胃窦粘膜光滑，色白，前壁可见一痘疹样糜烂，质软，蠕动好，十二指肠球腔无畸形，未见糜烂、溃疡，十二指肠降段未见异常（图2）。综上，慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，HP（-）。胃镜病理：（胃窦）胃幽门腺型慢性胃炎（1+），活动性（1+），萎缩性（1+），肠上皮化生（-），HP（-）。因患者入院后出现间断腹痛，右下腹为著，压痛明显，无反跳痛肌紧张，疼痛时伴低热，遂安排肠镜检查：回盲瓣呈唇形，持续开放，下唇小肠侧可见一溃疡，大小0.8×1.2 cm，覆清洁白苔，边界清楚，周边红晕，横结肠可见一处白色瘢痕，回肠末段见2处环形溃疡，大小2.0×1.5 cm、2.5×1.5 cm，清洁、薄白苔，周围粘膜发红（图3 A、B、C）。距肛门15cm直肠乙状结肠交界可见一山田II型息肉，大小0.6×1.0 cm，表面光滑，色同周围，综上，末段回肠多发溃疡性质待查白塞？结肠息肉（内镜粘膜切除术）。肠镜病理：1、（回肠末端）小肠粘膜糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生，大量淋巴浆细胞和较多中性粒细胞和组织细胞浸润；2、（回盲瓣）小肠粘膜慢性炎，固有层深部为主，伴溃疡及肉芽组织形成，淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及个别多核巨细胞浸润，腺体形状不规则，部分间质疏松；3、（横结肠）结肠粘膜组织，形态大致正常；4、（距肛门15cm）管状腺瘤，低级别。不除外白塞氏病，伴直肠管状腺瘤。

图2、胃镜所见钛夹残留。2A 胃镜下可见5枚尚未脱落的钛夹；2B 胃镜近距离下观察到的钛夹和胃黏膜创面。

入院后治疗上予氯化钾缓释片1g、3次/天补钾，琥珀酸亚铁200mg、3次/天纠正贫血。另一方面，考虑患者存在SpA但同时存在近期消化道大出血病史，仅予沙利度胺50 mg、1次/晚治疗改善病情。在完善肠镜发现回肠黏膜溃疡后，将沙利度胺调整为75mg、1次/晚，在除外活动性肝炎、结核感染及肿瘤的后加用依那西普25mg 1次/周皮下注射，3天后患者腰背疼痛疼痛症状明显缓解，未再有发热、口腔溃疡及腹痛复发。2周后复查血钾升至4.06 mmol/L血红蛋白升至89 g/L，CRP 2.93 mg/L，治疗好转出院。院外继续予沙利度胺75 mg、1次/晚，依那西普50 mg皮下注射、1次/周，琥珀酸亚铁100 mg、3次/天方案继续治疗。1.5月后来院复查，血常规：血红蛋白 113 g/L，血小板 258×10⁹/L，网织红细胞百分比 1.42%；CRP：2.81 mg/L；肠镜：回盲瓣明显变形、持续开放，下唇可见红色溃疡瘢痕，回肠末端可见2处线性溃疡瘢痕（图3A1、B1、C1）。考虑患者病情稳定，将依那西普减量至25 mg 、1次/周1月后减量为25 mg 、1次/2周，满4次后减量为25 mg 、1次/4周）。第二次出院后至今已1年，患者仅口服沙利度胺未曾有发热、口腔溃疡、腹痛腰背痛等不适。

图3.治疗1.5月前后回肠末端3处溃疡肠镜所见。A：治疗前回盲瓣溃疡，创面大小约0.8×1.2cm；A1 治疗1.5月后复查溃疡1创面已基本愈合。B：治疗前回肠末端溃疡2，环形深大溃疡创面2.5×1.5cm，苔清洁；B1：治疗1.5月后复查该创面已基本愈合，可见溃疡瘢痕形成。C：治疗前回肠末端溃疡3，溃疡面2.0×1.5cm，覆清洁白苔；C1：治疗1.5月后复查该创面已基本愈合，可见瘢痕形成。

讨论：

本报告病例，患者炎性腰背痛3年余，实验室检查HLA-B27阳性，影像学可见骶髂关节面侵蚀破坏，考虑SpA诊断成立。但在腰背痛发生之前，患者就存在反复多发口腔溃疡15年，病程中常伴发热，在我院住院之前无腹痛腹泻表现，住院期间首次发生腹痛，随后肠镜发现回盲部多发溃疡，镜下溃疡特征不符合典型的克罗恩病，却倾向于白塞病溃疡，所以就时间发生的先后顺序和病变特点，似乎用脊柱关节炎继发肠道受累的一元论并不合理。而如果用白塞病继发骶髂关节受累的一元论解释，因为患者又缺乏了诸如外阴溃疡、针刺反应等除口腔溃疡外白塞病分类标准中的其它重要临床特征，患者并不能确诊为白塞病，所以以白塞病的一元论解释也不合理。综上，本例患者考虑SpA诊断明确，合并白塞病可能性大。

SpA患者通常以15至30岁青壮年起病多见，家族倾向性较显著，而此患者出现腰背疼痛的年龄却大于40岁，否认脊柱关节病家族史，所以在患者入院之初对我们诊断强直性脊柱炎造成一定干扰。即便如此，尚不能排除患者隐匿起病，既往腰背疼痛症状较轻或长期耐受可能，有报道称一些患者由于处于脊柱关节炎（spondyloarthropathy，SpA）早期阶段或持续未分化达不到分类标准而被忽视，这也许会导致对整个SpA流行程度的低¹。此患者近3年出现较明显腰背痛，其疼痛特点为活动后改善，休息不能缓解，夜间疼痛显著，查体时脊柱轻度前曲，左右侧弯欠佳，炎性指标CRP升高，HLA-B27阳性，类风湿因子阴性，骶髂关节CT可见关节面“虫蚀样”病变，符合2009年ASAS (Assessment in SpondyloArthritisinternational Society, ASAS)分类标准，故诊断成立。

BD肠道受累发生率受地区、种族等差异影响波动较大，既往有研究报道其发生率仅为1.13%，近年有研究者在对白塞病肠道受累的回顾性研究中统计其发生率为21.95%^{2, 3}。肠白塞以回肠末端多见，但62.86%患者并无明显胃肠道不适症状³。肠白塞的诊断需与炎症性肠病积极鉴别。炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（crohn disease，CD），从病变受累部位上，前者以直肠和乙状结肠受累最为常见，后者则以回肠末端最为常见，重症患者均可出现全消化道受累；从症状上UC以腹泻多见，CD则以右下腹痛最多见，报道中的该肠白塞患者既往无长期腹泻表现，新发右下腹疼痛，肠镜提示病变在回肠末端及回盲部，故该患者的肠白塞更应与CD进行充分鉴别。首先，患者本次入院前15年来无反复右下腹疼痛临床表现，而以反复口腔溃疡伴发热为长期主要表现，实验室检查炎症指标CRP及血小板显著升高，以及对系统性血管炎有一定提示意义的抗内皮细胞抗体阳性均支持患者的白塞病诊断；其次，从肠道溃疡特征上来看，CD溃疡以末段回肠及邻近结肠多见，可累及肠壁全层，早期表现为鹅口疮样病变，随着病情发展可逐渐形成裂隙溃疡，呈“鹅软石”样病变，而此患者肠道溃疡虽出现于回肠末段，但溃疡呈环形，边界清晰，苔面清洁，溃疡孤立而深大，更符合白塞病肠道受累特点。综上，患者病程中虽无结节红斑、外阴溃疡、眼炎等表现，针刺反应阴性，但反复多发痛性口腔溃疡，伴发热，多次查CRP及血小板升高，抗内皮细胞抗体阳性，并结合肠镜所见的溃疡受累部位、形态特点，更支持肠白塞而非炎症性肠病。

追溯历史，其实早在上世纪60-70年代有学者就认为白塞病与SpA有着诸多的临床相似性，甚至认为白塞病属于SpA范畴⁴。随后数十年，白塞病一度与SpA归为完全不同的两种疾病。近年，随着免疫学和遗传学的突发猛进，越来越多的证据提示此两种疾病确实存在着诸多共性，再度让其关联性成为研究热点。在病因学研究中，越来越多的研究认为SpA和白塞病有着共同的易感基因，比如它们同属主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)-I类基因强相关的疾病，ERAP1和IL-23R介导的炎症同时参与了这两种疾病的发生^5-8。国内外关于SpA合并白塞病的病例已有数十例报道，其中报道主要以强直性脊柱炎合并白塞病为主，而合并肠白塞的病例，目前未见报道^9-11。

目前，白塞病治疗药物主要有糖皮质激素、沙利度胺、免疫抑制剂及生物制剂等。肠白塞作为白塞病的特殊亚型，2016年欧洲抗风湿病联盟 (European League Against Rheumatism, EULAR)更新了对肠白塞治疗建议：病情急性加重者考虑激素联合免疫抑制剂；重症和难治性患者则考虑肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor, TNF-α）拮抗剂。SpA治疗方面，非甾体抗炎药和TNFα拮抗剂是中轴型SpA重要用药，而外周关节受累明显的SpA推荐较多的则是柳氮磺吡啶。白塞病合并SpA的案例报道十分少见，但就当前的常用的治疗策略中，此二种疾病常用的治疗药物中有着显著的交叉。如沙利度胺和依那西普的选择均会使患者的两种疾病获得改善。通常在确诊白塞病伴肠道受累时应首选糖皮质激素，但此患者近期有消化道出血病史，且胃部尚有钛夹残留，应警惕消化道再次大出血的风险，故本例患者的治疗我们并未将糖皮质激素作为首选。

实质上，本例患者的治疗方案中，沙利度胺治疗SpA为非适应症用药，推荐级别为Class Ⅱb，TNF-α拮抗剂依那西普对白塞病的治疗则为超适应症用药，本例之所以选择依那西普，而非单克隆抗体，是因为患者经济情况难以承受单抗的价格，而依那西普在国内已有多种生物仿制药。此外，有研究表明沙利度胺实为作用相对较弱的TNF-α抑制剂，可能通过选择性促进TNF-α信使RNA降解、减少TNF-α的合成而对强直性脊柱炎起到一定疗效¹²。早在2002年Huang F等¹³便提出了沙利度胺对难治性强直性脊柱炎具有治疗前景，2010年国内强直性脊柱炎诊疗指南指出，沙利度胺可改善部分男性难治性强直性脊柱炎患者的临床症状，降低ESR和CRP。近年来亦有临床研究发现沙利度胺序贯依那西普治疗强直性脊柱炎较非甾体抗炎药和柳氮磺吡啶可更有效控制病情、降低复发¹⁴。同时，沙利度胺对肠白塞可起到很好临床缓解且安全性良好。结合考虑白塞病与SpA在发病机制上且均有TNF-α参与，故予以依那西普治疗SpA的同时兼顾白塞病治疗。就患者的治疗效果而言，从症状的快速改善到肠道溃疡的快速愈合，有效减少溃疡出血穿孔的风险，无疑这一获益来源于TNF-α拮抗剂；从近半年的随访来看，患者停用依那西普后两种疾病病情依然稳定未复发，得益于沙利度胺与依那西普相似的作用机制。

依那西普成功治疗了SpA合并肠白塞的患者，因为患者明确诊断的SpA在肠白塞的危重期选择了具有SpA适应症依那西普，而因为依那西普的选择，又使得该患者的肠白塞得到了及时的控制和快速缓解。这一少见病例的治疗可能为临床肠白塞患者的治疗决策以及沙利度胺在SpA治疗中的地位起到双重的借鉴意义。