滤泡淋巴瘤的基础知识

就在这几天，我们一起锻炼的霍老师不见了，今天上班才知道他确诊了滤泡型淋巴瘤，在我们科的一个医生手下治疗，为了让他安心，也为了让老友和病友们对这个疾病有所了解，我把近20年以来对这个疾病的认识和工作经验分享给大家，同时，也为了让各位患者朋友能节省一些不必要的经济支出和肉体痛苦，我把在诊疗过程中的一些坑和大家谈一下，要说明的是，这篇文章可能涉及的内容很多，也比较深入，不是网络上的那种鸡汤文和说明书，需要一定时间读完，当然了，我写的时间更长，如果大家的阅读理解能力有限，或者不想对这个疾病有深入了解，仅仅想知道一些基本知识，那么网络上这种文字很多，大家没必要花时间听我啰嗦，敬请移步。

滤泡性淋巴瘤（英文缩写是FL）是一种滤泡生发中心B细胞转化来的惰性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），B细胞是一种淋巴细胞，它的成熟过程要经历几个部位才能完成，就好像你需要读完小学、中学、大学才能毕业，如果你在中学阶段就进监狱了，我们就说你是少年犯，滤泡是B淋巴细胞发育的一个阶段，这个阶段发生的淋巴肿瘤我们称之为滤泡性淋巴瘤。它的发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），通常发生在老年患者，中位年龄是65岁，老霍今年刚满50岁，算是个年轻人了，中位生存时间超过10年，男女比例1：1.7。这个疾病的特点是呈现广泛性无痛性淋巴结肿大，我在临床中看到的病人，很多患者在诊断时多已弥漫性侵润，累及多个淋巴结、韦氏环、肝脏、脾脏，还有很多患者（40-70%）可发生骨髓侵犯。原发病灶还包括皮肤、胃肠道、眼附属器、甲状腺[3]、胰腺、腮腺、乳房、输尿管、睾丸，也有FL转移到中枢系统、同一器官FL和其它恶性肿瘤共存的病例，这种我们称之为日月同辉。

老霍经常问我，为什么我这么注意卫生和锻炼的人会得这种从没听说过的疾病，这就要谈谈FL的发病机制了。约90%的病例可以发现t（14；18）（q32；q21）易位，人有46条也就是23对染色体，每条染色体从微观上看有很多条带，上面存储了不同的遗传物质，就好像书架上的书，这些书放置的位置是固定的，一旦放错，打个比方，比如你把《我的奋斗》和《演讲家》放在一起，就会产生一个希特勒，那么这种错误的放置会导致遗传信息的错误搭配，我们称之为融合基因，这种变化遗传物质的总数量没有变化，质量其实也没有变化，仅仅是排列组合的顺序改变了，我们称之为平衡异位。对于滤泡淋巴瘤患者来说，他的14号染色体上的免疫球蛋白（IGH）基因座与18号染色体上的BCL2基因融合，导致BCL2的过度表达，这种基因的过度表达，可以使位于线粒体中的BCL2基因通过阻止细胞凋亡来促进细胞存活，进而形成肿瘤，多数情况下会发生滤泡淋巴瘤。而我们在临床上确实也发现，约10-15%的FL病例BCL2阴性，提示发生滤泡淋巴瘤的基因学改变可能不止一种。

老霍常问我，这个疾病厉害不厉害，会不会影响他活到90岁参加老年运动会。我说你这个还行，老霍就追着问我，什么叫还行？还行就是说目前还好，但是我说你就算不得这个疾病，也不见得活到90岁啊，老霍就笑笑说，我就是以退为进，开个玩笑，其实我知道，这老哥们是真的害怕了。说实话，滤泡淋巴瘤的预后和它是否进展有很大的关系，在滤泡淋巴瘤中，所谓的进展有个专属名词，我们叫做组织学转化。组织学转化是在惰性淋巴瘤进展为侵袭性淋巴瘤的过程中发生的重要生物学事件，在多种惰性非霍奇金淋巴瘤中均可发生。滤泡性淋巴瘤（FL）的组织学转化所进行的研究最为深入，尤其是转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。转化后的滤泡性淋巴瘤（tFL）侵袭性高、预后差。驱动转化发生的机制并非单一的，而是涉及细胞遗传学异常及基因突变等多个层面。和很多因素有关，我们认为能控制的是3方面，第一保持心情舒畅，我们从临床上来看，很多得这种疾病的人心事比较重，想的比较多，情志因素和这个疾病的发生发展有一定关系，第二，保持充足休息，很多患者是老年后仍然得不到充分休息，我们建议年轻人自己能带孩子的尽量自己带，第三饮食清淡，别总吃那些高温加热的红肉，这种多方面的打击最终会导致新的遗传学异常，比如染色体的新的改变，或者某些基因的多种突变。在转化时获得的遗传学异常中，CDKN2A/B基因缺失最为常见，其次是MYC基因相关的遗传学异常。这些基因的名字大家不知道没关系，他们和身体内多种细胞的增殖调控密切相关，这些基因的异常，也非常容易导致惰性的滤泡性淋巴瘤转换成恶性程度更高的弥漫大B细胞淋巴瘤。

很多患者问，滤泡性淋巴瘤细分为3级，是什么意思，其实分级是为了标记患者的预后，分级越高，预后越差。而预后随着中心母细胞数量的增加而恶化的。WHO（世界卫生组织）根据在随机选择的滤泡中中心母细胞在10到20个高倍视野（40x）的数量将FL分为I-III级，其中III级又分为IIIa、Ⅲb级。1级是指中心母细胞数量很少，中心母细胞指的是淋巴小结产生淋巴细胞的时候，位于淋巴小结中间的滤泡区可以看到空泡状细胞核，核的周边可见核仁的，胞浆偏蓝色的体积很大的较原始淋巴细胞，它不断分裂产生小淋巴细胞，并把小淋巴细胞向滤泡边缘推挤，在滤泡淋巴瘤中，1级的中心母细胞是每个高倍视野大概0-5个；2级中心母细胞超过5个这条线，6-15个，三级分两种情况，超过15个中心母细胞，如果还能看到中心细胞，是3a级，如果全是中心母细胞，见不到中心细胞，就是3b。临床上往往2级3级的病人比较多，因为这个疾病比较惰性，比较隐匿，发现的时候往往都是进展期。

我们诊断滤泡性淋巴瘤依靠的是病理，FL是由滤泡中心B细胞（中心细胞和中心母细胞）组成，最显著的形态特征是结节（滤泡）模式，在晚期由于弥散生长模式而消失。肿瘤细胞由小和大的淋巴细胞混合而成。 中心细胞（小有裂滤泡中心细胞），不规则，有皱褶和凹陷，染色质粗糙，核仁不明显，胞浆少；中心母细胞（大无裂滤泡中心细胞），较大的细胞，核圆形，核仁明显，细胞质中等。滤泡性树突状细胞（非肿瘤性）也可在肿瘤滤泡内发现。在约10%的病例中可见外周血受累。如果您在您的病理报告单上面发现了类似上面的形态学描述，那么这就可以考虑滤泡性淋巴瘤了。但是单单依靠形态学诊断方法是落伍和过时的，我们今天再诊断滤泡性淋巴瘤还要依靠免疫表型。这里面的免疫表型很多朋友不能理解，说看上去一堆CD，也不知道什么意思，其实，CD是cluster difference的缩写，翻译过来叫抗原决定簇，我跟喜欢他的另一个名字，比较通俗好理解，叫标志。什么是标志呢，比如你想找到我，到了我们医院你首先要找一位男同志，戴眼镜，姓周，年龄40多岁，这样您就可能找到几个人了，如果您还想确定的找到我，您再加一条，非常帅，这样就找到我了，当然，如果您拿我的身份证号去找，那就更准确了。CD就是干这个事情用的，滤泡淋巴瘤，首先是一种B细胞肿瘤，它来源于淋巴结生发中心的滤泡，这样一来，它既可以表达B细胞的标志，比如CD22/CD79a/CD19/CD20等，也会表达滤泡区的淋巴细胞特点，比如CD10/BCL6。那么这样我们就可以把滤泡淋巴瘤细胞从患者的病理切片或者骨髓液里面寻找出来，如果他的生长模式符合滤泡淋巴瘤的特点，同时，他的标志提示这些过度增殖，破坏淋巴小结固有结构的形态单一的淋巴母细胞是滤泡细胞，那么这个诊断的分量就更大了。顺便说一下，FL细胞通常表达CD10、CD19，CD20，CD22，CD79a、HLA-DR、BCL2、BCL6，表达单克隆免疫球蛋白，CD5、CD11c、CD43、CD23是阴性的。值得注意的是CD10和BCL6是最常用的生发中心标记，一旦滤泡外阳性细胞明显增多，提示滤泡可能不正常，这在诊断BCL2阴性滤泡性淋巴瘤时非常有价值。不知不觉已经写了3000字，限于篇幅，关于滤泡淋巴瘤的治疗方法和预后我简单提一下，如果大家感兴趣，可以催我更新，我将好好的捋一捋滤泡淋巴瘤的治疗，也希望大家积极和我交流，前路漫长，我愿意做您的朋友，帮您分析探讨一条健康、积极的人生之路。

FL常通过综合患者的Ann Arbor病理分期、FL国际预后指数评分、GELF肿瘤负荷标准和相关治疗指标等因素进行个体化治疗，高危的患者用高危的方案，低危的患者可以暂时不治疗，仅仅观察等待，从而最大限度延长生存期，提高患者的生活质量。近年来，随着治疗方案的改进和新药的问世，FL患者的无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率均得到了显著提高。

预测FL患者预后，通常采用FL国际预后指数（FLIPI）评分标准。近年随着抗CD20单抗治疗FL应用的日益普遍，新的临床预后评分系统FLIPI-2显示出优于FLIPI-1的优势。这个标准您的医生那里都会有，如果您想大概了解一下自己的生存时间，可以问您的医生，也可以把您的临床资料提供给我，我给您算一下积分，这样可以大致了解您所在级别的平均中位生存时间。其实，随着对淋巴瘤发病机制研究的不断深入，新的治疗药物不断出现，靶向药物单药或与传统化疗药物合用，将进一步提高FL患者的疗效和生活质量，提高无进展生存期及总体生存率。未来前景光明，您和我的朋友老霍都不用太担心。