偏头痛药物治疗新进展

一、ditans

5-羟色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核，目前已经证实三叉神经系统参与偏头痛的发病过程。目前研究最多的是lasmiditan，一种高亲和力、高选择性的ditans。与曲坦类激动5-羟色胺1B/1D受体不同，其作用于三叉神经系统且不会引起血管收缩，从而避免了曲坦类的血管不良反应。lasmiditan正在被开发为偏头痛急性治疗的药物，尤其针对具有心血管疾患的患者，或目前治疗反应较差的患者^[5]。

在SAMURAI（NCT 02439320）临床试验^[8]中，2 231例偏头痛患者被随机分配为口服lasmiditan 100、200 mg组和安慰剂组，其中有1 445例患者除偏头痛外，至少有1个心血管病危险因素，要求在发病4 h内治疗偏头痛发作。最终得出2 h疼痛缓解率100 mg组和200 mg组分别为28.2%和32.2%，明显高于安慰剂组15.3%。服药后2 h最明显症状（most bothersome symptom，MBS）的缓解率100 mg组和200 mg组分别为40.9%和40.7%，较安慰剂组29.5%也具有显著差异。对无偏头痛症状但有畏光畏声等伴随症状的患者，lasmiditan在2 h内也显示出比安慰剂更好的效果。100 mg组和200 mg组的不良反应发生率高于安慰剂组，但大多数均较轻微，多表现为头晕和感觉减退，心血管不良反应发生率低，试验中无严重不良事件发生^[9]。因此该试验证实：在具有较高心血管危险因素的患者中，lasmiditan 200 mg和100 mg剂量治疗急性偏头痛是有效且耐受良好的；lasmiditan对同时使用预防药物的偏头痛患者的急性发作疗效优于安慰剂；对于使用和不使用预防性药物的患者，lasmiditan的疗效和安全性是相似的^[10]；lasmiditan具有较低的心血管系统不良反应率，但可能引起中枢不良反应，如头晕、疲劳和感觉异常^[11]。

另一个Ⅲ期试验SPARTAN（NCT 02605174）^[9,12]也得出了类似结论。这是一项前瞻性、随机、双盲、对照、多中心研究，随机将3 005例发作性偏头痛（episodic migraine，EM）患者按1∶1∶1∶1的比例分配给口服lasmiditan 200、100、50 mg组和安慰剂组。研究的主要目的是评估每种剂量的lasmiditan与安慰剂治疗2 h后患者的头痛缓解率和MBS缓解率。入组的多数患者（79.2%）在基线时有≥1种心血管危险因素。200、100、50 mg组2 h时的头痛缓解率分别为38.8%、31.4%和28.6%，显著高于安慰剂组21.3%，差异具有统计学意义；3组2 h内MBS缓解率分别为48.7%、44.2%和40.8%，与安慰剂组33.5%相比，差异具有统计学意义。大多数不良反应与中枢神经系统有关，包括头晕、嗜睡和感觉异常。在所有口服剂量下，lasmiditan对急性发作2 h的偏头痛治疗均是有效的，疗效和安全性与前一阶段研究一致。与第1阶段不同的是，第3阶段研究^[8]允许有心血管危险因素的患者入组，更有力地说明了lasmiditan在广泛的人群中是有效且耐受性良好的^[13]。2019年10月，美国FDA正式批准了lasmiditan 50 mg和100 mg片剂用于成人有或无先兆症状的急性偏头痛治疗。

二、CGRP

CGRP是一种广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统的37-氨基酸神经肽，在人体中主要表现为两种形式：a-CGRP存在于背根神经节感觉神经元、三叉神经系统和迷走神经节，参与偏头痛的病理生理，而b-CGRP主要存在于肠神经系统，CGRP具有舒张血管和调节神经元兴奋性的能力，尤其在三叉神经系统等重要偏头痛传递结构中具有促进疼痛反应作用^[13,14]。CGRP功能阻断减轻了神经源性炎症，降低了疼痛途径的敏感性。目前该肽已成为治疗偏头痛药物的广泛研究靶点，主要有两种CGRP功能阻断模式：CGRP受体拮抗剂（gepants）和MAb。

（一）gepants

gepants可降低三叉神经血管系统活性，效果与曲坦类相似，但不引起血管收缩，没有曲坦类相关不良反应，主要被用于EM患者的治疗，适用于冠状动脉和周围血管病的患者。与曲坦类相比其具有更高的应用价值，但要密切关注其肝毒性，既往研究已发表偏头痛急性治疗试验的多种gepants，如olcegepant、telcagepant、BI44370、MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前研究最多且效果最好的是ubrogepant和rimegepant，有望用于偏头痛的急性治疗，尤其是那些不能服用曲坦类的患者。

1．ubrogepant（MK-1602）：

一种新型口服gepants，用于偏头痛的急性治疗。目前2个Ⅲ期试验（ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVE Ⅱ）已经完成，ACHIEVEⅠ^[15]包括1 672例有先兆和无先兆的偏头痛患者，基线时63%为中度疼痛，37%为重度疼痛，11%的患者存在中高度心血管风险。患者被随机分为安慰剂组、ubrogepant 50 mg组和100 mg组。研究者对1 327例患者进行了治疗分析，发现在给药后2 h，ubrogepant两种剂量组患者获得疼痛缓解率和无MBS比例均高于安慰剂组。每组有61%的患者在服药后2 h报告疼痛缓解，而安慰剂组则为49%。2~24 h持续疼痛缓解率分别为36%和38%，较安慰剂组21%差异有统计学意义。在试验组中未出现MBS的患者比例较高，50 mg组和100 mg组分别为39%和38%，安慰剂组为28%。同时对1 436例患者进行了安全性评估分析，发现试验组与安慰剂组不良反应发生率无差异，6例患者出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，但后均被证实与药物无关。

ACHIEVE Ⅱ^[15]在1 686例患者中进行，主要比较了两种不同剂量ubrogepant（25 mg和50 mg）以及安慰剂治疗急性偏头痛发作的疗效、安全性和耐受性，得到了与ACHIEVEⅠ类似的结论。在对1 355例患者的治疗分析中，研究者发现ubrogepant剂量组患者在服药后2 h疼痛缓解率显著高于安慰剂组，25 mg和50 mg组分别为20.7%、21.8%，与安慰剂组14.3%相比差异有统计学意义。用药2 h时未出现MBS的比例25、50 mg组和安慰剂组分别为34.1%、38.9%和27.4%，但仅50 mg剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义。最常见的不良反应主要为恶心和头晕，有不到2.5%的患者发生。4例肝酶升高（3例低于正常上限5倍），但均与治疗无关。

为了评价该药物的长期有效性、安全性和耐受性，研究者还对1 254例完成Ⅰ期或Ⅱ期试验的患者进行了Ⅲ期试验（NCT02873221）^[16]。在52周的时间内，患者服用50 mg或100 mg的ubrogepant片剂，每月治疗多达8次偏头痛发作。研究结果显示出类似的不良事件但均未发现药物诱导的肝毒性。这些结果都证明了ubrogepant治疗急性偏头痛具有良好的有效性、耐受性和安全性。

2．rimegepant（BMS-927711）：

为另一种新型口服gepants，使用75 mg rimegepant治疗单一偏头痛的两项Ⅲ期临床试验（NCT03235479和NCT03237845）最近已完成^[17]。两项研究结果中的2 h给药后疼痛缓解率分别为19.2%和19.6%，与安慰剂组（14.2%和12%）相比，差异有统计学意义。用药2 h时MBS缓解率分别为36.6%和37.6%，与安慰剂组（27.7%和25.2%）相比差异显著。122例患者发生与该药物相关的不良反应，表现为恶心、头晕和尿路感染，分别有1例患者肝功能测试大于正常上限的3倍。现有数据表明，75 mg rimegepant可更快缓解疼痛，最快可使头痛在15 min内缓解。两项研究肝功能测试结果与安慰剂组相似^[17,18]。

同安慰剂相比，这两种药物都显示出疗效，并且具有良好的耐受性和安全性。与曲坦类相比，心血管疾病或病史不再是禁忌证。已对冠心病患者进行了临床试验，显示出良好的耐受性^{[15,16,17,18]}。

（二）MAb

MAb是预防偏头痛的新药物，具有更强的靶特异性和更长的半衰期，属于免疫球蛋白G（IgG）类，与CGRP配体或CGRP受体具有更高亲和力。目前已经开发出4种MAb：一种针对CGRP受体（erenumab），3种针对CGRP配体（eptinezumab、fremanezumab和galcanezumab）。

1．erenumab（AMG334）：

erenumab是唯一一种全人源型并靶向阻断CGRP受体的MAb。在Dodick等^[19]为期3个月的一项临床研究（NCT 02483585）中，577例EM患者被随机分为70 mg组和安慰剂组，结果发现接受erenumab治疗的患者每月偏头痛天数减少2.9 d，而安慰剂组减少1.8 d，每月偏头痛天数减少≥50%的患者比例分别为39.7%和29.5%，偏头痛急性药物治疗天数分别减少了1.2 d和0.6 d，安全性和不良反应与安慰剂组相似。试验结果证明每月剂量为70 mg的erenumab药物治疗，可明显减少偏头痛发生和急性偏头痛药物的使用。在Buse等^[20]的研究（NCT 02456740）中，955例患者被随机分为3组，分别给予erenumab 70 mg和140 mg，与安慰剂组进行对照试验。结果显示，erenumab剂量组与安慰剂组相比，所有患者报告的结果（包括偏头痛致残率、头痛缓解程度、生活质量、情感等方面）都有了明显的改善；与基线相比，140 mg组的变化更大。该研究从而得出了erenumab可以减少偏头痛致残率和不良影响、有效改善患者健康相关生活质量的结论。Schwedt等^[21]的针对erenumab对慢性偏头痛（chronic migraine，CM）患者和EM患者疗效的研究显示，erenumab在治疗的第1周内就表现出早期起效，与安慰剂差异显著。目前，erenumab 70 mg或140 mg是EM和CM预防的推荐剂量，该药已于2018年5月获得FDA批准上市。

一项尚未完成、为期12周的双盲随机多中心研究^[22]（NCT 03096834）比较了每月1次皮下注射erenumab与安慰剂对预防偏头痛治疗失败成人偏头痛患者的疗效和安全性。246例受试者在第12周末有30%月偏头痛日数比基线减少50%或更多，与安慰剂组的14%相比差异显著；erenumab组和安慰剂组耐受性和安全性差异无统计学意义；最常见不良反应是注射部位疼痛，发生在两组6%的受试者，与安慰剂组相比无明显差异。研究结果显示erenumab对之前曾有2~4次偏头痛预防治疗没有反应或耐受的EM患者是有效的，对于难以治疗的偏头痛患者，erenumab可能是一种选择。该试验的开放标签扩展阶段正在进行中。

区别于之前的短期临床试验研究，一项为期5年的长期开放标签研究（NCT01952574）^[23]正在进行中，近期该试验的3年临时数据更新，显示383例接受开放治疗阶段的患者中，截至研究的数据截止时间，有235例（61.3%）仍在研究中。所有患者都接受了大于1年的erenumab 140 mg药物治疗。最常见的不良反应为病毒性上呼吸道感染、鼻窦炎、流感和背痛，发生率为4%。暴露调整后的严重不良事件发生率为4.2%。其不良事件的范围和发生率与短期安慰剂对照研究相一致，随着时间的推移或剂量的增加不良反应的比例没有增加，也没有增加心脑血管危险的证据。在这3年多的时间里，针对erenumab的长期研究发现其安全性和耐受性良好，与短期安慰剂对照研究结果相一致。良好的耐受性、安全性以及较低的停用率表明erenumab依从性良好，并可能带来长期的积极成果。

2．eptinezumab（ALD-403）：

eptinezumab是一种靶向作用于CGRP配体、预防偏头痛的人源化MAb生物制品。在一项双盲、随机、安慰剂对照的Ⅱb临床试验（NCT02275117）^[24]中，患者按1∶1∶1∶1∶1的比例被分配为eptinezumab 300、100、30、10 mg组和安慰剂组。第1~12周每月偏头痛天数减少75%的患者比例分别为33.3%、31.4%、28.2%和26.8%，相比于安慰剂组（20.7%）差异具有统计学意义。次要疗效终点如50%的有效率、偏头痛/头痛日的频率从基线上的变化以及重度偏头痛百分比的结果与安慰剂组相比，均表现出明显差异。eptinezumab耐受性好，不良事件发生率与安慰剂组相似。试验结果表明：eptinezumab对CM的预防治疗有效且耐受性好，并有理由进行预防性偏头痛药物治疗的第3阶段试验。部分针对急性偏头痛、慢性偏头痛、发作性偏头痛的第3阶段的试验研究（如NCT02985398、NCT02974153、NCT04152083等）已经完成，最终结果尚未发布，但我们有理由期待。eptinezumab作为偏头痛的预防用药，即将获得FDA批准上市，造福更多病痛折磨的偏头痛患者。

3．galcanezumab（LY2951742）：

galcanezumab是一种靶向结合并抑制CGRP受体配体的活性人源化MAb。在3个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（EVOLOVE-1^[25]、EVOLOVE-2^[26]和REGAIN[结果有统计学意义和临床意义^[27]。在上述Ⅲ期试验基础上，Camporeale等^[28]对galcanezumab（120 mg/月和240 mg/月）治疗偏头痛1年的长期安全性和耐受性进行了评估，结果发现持续12个月的注射galcanezumab治疗是安全的，并且能有效减少每月偏头痛的天数，两种剂量的给药方案安全性和耐受性相当。

另一项galcanezumab预防间歇性丛集性头痛的试验研究^[29]也发布了部分研究成果。研究者选择了在基线评估期间每隔1天至少发作1次、发作总数至少4次、每天发作不超过8次以及持续至少6周的丛集性头痛患者，随机分配给galcanezumab 300 mg组或安慰剂组，在基线和1个月时进行皮下注射。主要比较第1次给药后第1周至第3周丛集性头痛发作频率相对于基线的平均变化，以及在第3周的每周头痛发作频率与基线比至少减少50%的患者百分比，并对安全性进行了评估。在106例登记的患者中，49例被随机分配为接受galcanezumab 300 mg，57例接受安慰剂治疗。剂量组每周平均头痛发作次数为17.8次，安慰剂组为17.3次。剂量组1~3周头痛发作次数平均减少8.7次，安慰剂组减少5.2次。在第3周统计头痛频率减少超过50%的患者，galcanezumab组为71%，安慰剂组为53%。两组间不良反应发生率差异无统计学意义，只有8%的患者存在注射部位疼痛。因此得出结论：与安慰剂相比，galcanezumab皮下注射300 mg/月，在初次注射后1~3周，每周发作间歇性丛集性头痛的次数减少。针对galcanezumab对于丛集性头痛疗效的评估还在进一步研究中。

4．fremanezumab（LBR-101/TEV-48125）：

fremanezumab是一种人源化MAb，靶向作用于CGRP配体。一项为期12周的评估EM患者fremanezumab有效性的试验^[30]结果显示，从基线到12周，月剂量组每月平均偏头痛天数从8.9 d降至4.9 d，单次高剂量组从9.2 d降至5.3 d，安慰剂组从9.1 d降至6.5 d。fremanezumab剂量组与安慰剂组相比差异均具有显著统计学意义。最常见的不良反应是注射部位红斑或硬结、腹泻、焦虑和抑郁，但均与对照组差异无统计学意义。研究者最终得出结论：在以前没有多次药物治疗失败的EM患者中，皮下注射fremanezumab可在12周内使平均每月偏头痛天数显著减少。

另一个Ⅲ期试验Halo CM评价了fremanezumab对18~70岁的CM患者的疗效^[31]。4组预防治疗中有2组失败的患者被排除在外；在研究中，有多达30%的患者允许使用偏头痛预防药物。患者被随机分成3组：每月皮下注射fremanezumab 225 mg共3个月的月剂量组、每季度注射1次fremanezumab 675 mg和服用安慰剂3个月的季剂量组和安慰剂组，3组分别在基线时给予675 mg fremanezuma。在12周内，季剂量组和月剂量组的平均每月头痛天数比安慰剂组减少，月用药天数较安慰剂减少，每个月使用急性头痛药物的平均天数较安慰剂组减少，且差异均具有显著的统计学意义。与安慰剂组（18%）相比，季剂量组（38%）和月剂量组（41%）有效率提高至少50%。研究者发现，第1次服药后4周和第1次剂量后12周内未接受相应预防性药物治疗的患者，每月平均头痛天数较安慰剂组明显下降，与头痛有关的残疾程度在基线和4周后均有所下降。在安全性方面，用药组出现注射部位硬结和红斑症状的次数比安慰剂组更加频繁，但差异无统计学意义。

Ferrari等^[32]的焦点研究调查了每月和每季度使用的fremanezumab与安慰剂相比较的有效性和耐受性。838例患有EM（39%）或CM（61%）的患者被随机分为安慰剂组（279例）、季度服用fremanezumab组（276例）和每月服用fremanezumab组（283例），每月分别给予不同剂量的fremanezumab或安慰剂进行治疗；这些患者中包括2~4种预防性药物治疗失败的患者，主要比较在12周的治疗期间，偏头痛的月平均日数与基线相比发生的平均变化。最终研究者发现，12周的每月平均偏头痛天数，季剂量组平均减少了3.7 d，月剂量组平均减少4.1 d，较安慰剂组（-3.1、-3.5 d）相比，差异显著。fremanezumab治疗偏头痛在改善患者临床症状的同时，还使其所报告的残疾、生活质量、健康状况、抑郁状况、工作效率和活动障碍均有所改善。安慰剂组和fremanezumab剂量组的不良反应相似。月剂量组中有4例（1%）报告了不良反应，季剂量组中有2例（<1%），相比于安慰剂组的4例（1%）无明显差异。每季度或每月进行的fremanezumab治疗有效且耐受性好，可用于大量难以治疗的EM或CM患者，甚至是多达4种偏头痛药物治疗无效的患者，这为临床上更多难治型偏头痛患者带来了希望。

从目前Ⅲ期试验数据总结来看，MAb可使头痛患者每月头痛天数显著减少，急性药物使用率明显下降，并且可以提高EM、CM患者生活质量，对丛集性偏头痛也有一定应用前景。该类药物效果与其他偏头痛预防药物相当，但不良反应却少得多，并且没有肝毒性。即使在患有心血管疾病的受试者中，所有MAb都表现出良好耐受性和安全性。更少的不良事件、起效快速、更少的药物相互作用都将提高患者依从性。进一步的研究以优化MAb的使用为主，特别是在特殊人群（如儿童和老年人群、严重胃肠道疾病、慢性感染，主要精神疾病，孕妇或哺乳期妇女等）中的使用^[33]。

三、总结

新出现的曲坦类、gepants和MAb正在为偏头痛的治疗开辟新的选择。小分子的gepants与曲坦类疗效相当，但心血管风险很小。gepants和MAb可显著降低每月偏头痛发作天数，减少急性用药，提高患者生活质量且不良反应少，不仅提高了药物的依从性，而且减少了药物的过度使用和偏头痛的慢性化。目前erenumab、fremanezumab、galcanezumab和lasmiditan已被FDA批准用于预防偏头痛，而eptinezumab正在接受FDA审查，并且有望在2020年批准上市。尽管目前大量的临床试验已经初步表明这些药物的有效性、安全性及耐受性，但对药物的长期使用疗效及不良反应，仍需要进一步观察及研究，对特殊人群的长期研究仍然缺乏，这将是未来我们努力的方向。