海海摘译：柳叶刀《 Lancet》（IF=60.39）重磅综述：胰腺癌

根据美国肿瘤协会(American Cancer Society)的数据，2019年美国大约诊断出56000例新发胰腺癌病例，估计有45000人死于胰腺癌，排名第三，仅次于肺癌和结直肠癌。根据2018年GLOBOCAN的估计，胰腺癌是全球第七大癌症死亡原因，约有45.9万新发病例和43.2万死亡病例。据预测，胰腺癌将很快就会超过乳腺癌，成为欧洲第三大癌症死亡原因。根据英国癌症研究中心的数据，胰腺癌是是英国第十大最常见的恶性肿瘤，在过去10年英国的胰腺癌发病率增加了10%。2017年全球疾病负担研究(2017 Global Burden Of Disease Study)旨在描述195个国家和地区从1990年到2017年各种疾病的全球负担。该研究显示，全球胰腺癌发病人数和死亡人数增加了2.3倍；以生育率、受教育程度、收入作为衡量指标的“社会人口指数”较高的国家，胰腺癌的发病率增加了3倍。大多数患者在确诊为胰腺癌时年龄较高，确诊时的中位年龄为71岁，小于60岁的胰腺癌确诊患者仅占20%。有研究表明，胰腺癌患者的预后还与种族、婚姻状况和医疗保险有关。

胰腺癌的发病危险因素包括肥胖、2型糖尿病和吸烟。美国国立卫生研究院的一项大型研究显示，超重或肥胖(BMI≥30 kg/m2)的患者与体重指数正常的患者相比，胰腺癌的发病风险增加了1.15~1.53倍。胰腺脂肪浸润与胰腺导管腺癌的癌前病变，胰腺上皮内瘤变有关。2019年一项评估美国年轻人癌症趋势的研究显示，在25~49岁的患者中，各种与肥胖相关的恶性肿瘤(包括胰腺癌)的发病率出现了不成比例的上升。但是，根据英国国家癌症研究所的数据，英国还没有观察到这一趋势。胰腺癌和糖尿病的关系一直以来扑朔迷离，互为因果。糖尿病患者发生胰腺癌的风险增加了2.1倍。新发糖尿病是胰腺癌的重要危险因素和发病先兆。研究表明，吸烟者患胰腺癌的风险是不吸烟者的2倍；然而，与其他与吸烟相关的恶性肿瘤相比，与吸烟相关的胰腺癌的独特遗传特征尚不明确。欧洲癌症与营养调查研究显示，健康生活方式指数得分高(评价指标包括吸烟、饮酒、体力活动、肥胖和饮食)的人群患胰腺癌的发病率降低，但戒烟并不能降低胰腺癌的发病率。不幸的是，代谢综合征的发病率继续上升，特别是在“社会经济指数”较高的国家，这可能有助于部分解释全球胰腺癌发病率和死亡率的上升，尽管这些人口的吸烟率较低。

据估计，所有胰腺癌中约有5~10%可归因于遗传风险因素。目前已经确定了几种与胰腺癌发病风险相关的家族性癌症综合征。Peutz-Jeghers综合征，由肿瘤抑制基因STK11(又称为LKB1)突变引起，导致患胰腺癌的发病风险增加35%。同样，遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，最常见的原因是BRCA1或BRCA2基因突变，也与胰腺癌发病风险增加相关。虽然BRCA1突变患者的风险相对较小(与普通人群相对风险之比：2.8% VS 1.3%)，但BRCA2突变是胰腺癌最常见的遗传风险因素，BRCA2突变导致患胰腺癌的发病相对风险增加3.5倍。CDKN2A胚系突变(家族性不典型多发性痣黑色素瘤)导致患胰腺癌的发病风险增加17%。林奇综合征的患者到70岁时，发生胰腺癌的风险大约是普通人群的8.6倍，而且这类胰腺癌患者特点为：微卫星不稳定性，对检查点抑制剂治疗特别敏感。在遗传性胰腺炎综合征（由SPINK1和PRSS1基因突变引起）患者中，慢性胰腺炎是众所周知的发生胰腺癌危险因素，其终生患胰腺癌风险为40%。在一项对3000名胰腺癌患者研究表明，在没有癌症家族史的胰腺癌患者中，有5.2%的患者至少有一种已知的遗传性胰腺癌易感基因改变，而在有癌症家族史的患者中，这一比例增加到7.9%。这一发现促使美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国立综合癌症网络（NCCN）更新指南建议，考虑对所有被诊断为胰腺癌的患者进行胚系基因检测。

图1：胰腺癌发生的分子机制

基因组学的进步促进了根据不同的分子特征对胰腺癌进行分子分型。早期的工作使用原发性胰腺导管腺癌样本的基因表达谱结合小鼠细胞系确定了三种分子亚型：经典型，准间质型，外分泌样型。进一步的工作使用显微解剖的方法将间质和正常胰腺从胰腺导管腺癌样本中分离出来，并鉴定了两种分子亚型：经典亚型和基底样亚型。基底样亚型具有与在其他实体肿瘤（例如乳腺癌、膀胱癌）中发现的基底样亚型类似的临床和分子特征。另一种分型方案是基于对456例胰腺导管腺癌样本的基因组分析，将胰腺癌分为四种不同的分支亚型：鳞状细胞型、胰腺祖细胞型、免疫原性型和内、外分泌腺异常分化型。进一步交叉研究分析发现：鳞状细胞型、基底样型和准间质型在分子上相似，很可能代表胰腺导管腺癌的同一亚型，它们的临床结局也相似：与胰腺祖细胞型或经典型相比，它们的预后更差，对化疗的反应也更不敏感。最后，对309例切除的胰腺导管腺癌进行的分子分析证实了胰腺祖细胞型、基底样型、鳞状细胞型和准间质型等亚型的存在。然而，这项研究进一步描述了胰腺癌肿瘤微环境的特征，并确定了另外3种亚型，包括促结缔组织增生型、免疫经典型和间质激活型。这项研究的临床意义仍处于早期评估阶段，还需要更多的研究来帮助转化到临床应用阶段，为临床提供预后和治疗决策参考。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。

CA199是众所周知的诊断胰腺癌的血清标志物，其诊断胰腺癌的敏感性为79~81%，特异性为82~90%。癌胚抗原(CEA)和CA125是非特异性标志物，在胰腺癌患者中可能升高。CA199的连续测量在监测新辅助化疗效果或系统治疗的反应方面具有一定作用，并且CA199的变化通常比影像学的变化更早出现。CA199升高还能识别手术不太可能达到R0切除的胰腺癌患者，并且还能对不能手术的胰腺癌患者提供预测生存时间。值得指出的是，CA199在胆道梗阻的患者中也升高，这限制了它在胰腺癌中的预测作用。

目前，不推荐在无症状人群中进行胰腺癌筛查，因为胰腺癌在普通人群中的发病率太低，筛查不符合成本-效益原则。然而，对于无症状的高危人群进行胰腺癌筛查，可能会获益。美国的一项多机构研究使用内镜超声、MRI或CT检查筛查了225名无症状的胰腺癌高危人群。结果显示：在85例患者中发现了胰腺肿瘤，MRI和内镜超声在发现异常方面都比CT更敏感。2011年，国际胰腺癌筛查联盟建议：使用内镜超声或核磁共振(MRI)或两者兼而有之的方法对高危人群(例如，高危胚系突变携带者或阳性家族史，或两者兼而有之)进行筛查，但是，开始筛查的最佳年龄和最佳筛查间隔时间仍不确定。

胰腺癌患者可以根据第八版美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册进行分期。然而，大多数临床医生使用基于胰腺肿瘤可切除性分为四型：可切除、临界可切除、局部进展和远处转移。2017年，国际胰腺学会发布了一个修订的分类模型，该模型扩展了临界可切除的解剖学定义，还加上了生物学风险和患者一般情况。虽然不推荐通过腹腔镜探查对潜在可切除患者进行评估，以排除隐匿性转移，但根据可疑的影像学表现或CA199异常升高的高危患者可能会从这种方法中受益。对局部进展期胰腺癌患者的最佳治疗方式由经验丰富的临床医生组成的多学科协作诊疗（MDT）团队共同决定。

尽管胰腺癌术后5年生存率仅为10~25%，但手术切除仍然是有可能治愈胰腺癌的唯一方法。手术可切除性评估应由一个多学科团队通过高质量的横断面CT成像进行确认。胰头部肿瘤手术方式通常采用胰十二指肠切除术(Whiple手术)，包括手术切除胰头、十二指肠、近端空肠、远端胆总管、胆囊和远端胃的一并整体切除。回顾性研究表明，与传统的开腹手术相比，腹腔镜和机器人辅助手术在安全性方面没有明显差异。在梅奥诊所(美国，明尼苏达州，罗切斯特市)对322名患者进行回顾性研究表明，腹腔镜胰十二指肠切除术与开腹手术相比出血量更少，住院时间更短，无病生存率提高。此外，有证据表明，胰腺十二指肠切除手术量大的机构(即每年至少完成30例)的术后死亡率更低。胰腺体、尾部肿瘤手术方式通常采用远端胰体尾伴脾脏切除术。为了保证肿瘤R0切除时手术切缘阴性，血管切除重建常常是必须的。与静脉切除相比，动脉切除可能增加术后并发症和死亡率，因此，除非必要，动脉切除应该只考虑在高容量、大的胰腺诊治中心进行。

表1：安德森癌症中心和国际胰病学协会胰腺癌手术切除判断标准

术后系统化疗在可切除和临界可切除的胰腺癌患者中的作用已经得到了确认。欧洲胰腺癌研究小组(ESPAC-1)试验初步奠定了辅助化疗在胰腺癌治疗中历史地位。该研究显示：与没有辅助化疗相比，术后使用氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合辅助化疗明显提高了术后中位总生存率。在ESPAC-3试验确认了吉西他滨的化疗作用后，ESPAC-4研究将患者随机分为二组：吉西他滨组，吉西他滨加卡培他滨组。2017年发表的ESPAC-4试验结果显示，使用吉西他滨加卡培他滨组的患者中位总生存期从25.5月提高到28个月(HR：0.82；95%CI ：0.68~0.98；p=0.032)。2018年，PRODGE-24试验结果公布，该实验将6个月的改良氟尿嘧啶加亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康(mFOLFIRINOX)与吉西他滨单独用药进行比较。mFOLFIRINOX治疗方案使无瘤生存期从12.8个月提高到21.6个月(HR：0.58；0.46~0.73；p<0.001)，中位总生存期从35月提高到54.4月(HR：0.64；0.48~0.86；p=0.003)。基于这些实验结果，mFOLFIRINOX 6个月的辅助化疗方案是任何阶段胰腺导管腺癌、术后一般状态良好的患者的首选推荐治疗方案。2019年，APACT试验结果公布：与单用吉西他滨相比，6个月的吉西他滨加纳米白蛋白结合紫杉醇(Nab-紫杉醇)并不能提高无病生存率。吉西他滨加或不加卡培他滨仍然是无法耐受mFOLFIRINOX方案的胰腺癌患者治疗选择。胰腺癌患者术后何时开始辅助化疗最合适？2019年的一项回顾性研究给出了答案：结果表明在术后28~59天之间开始辅助化疗的患者比在28天之前或59天之后才开始辅助化疗的患者生存率更高。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。

表2：作者的胰腺癌诊治流程指南

尽管缺乏高水平证据，但许多大容量胰腺诊治中心对可切除和临界可切除胰腺癌患者使用新辅助化疗。一项对手术切除胰腺癌患者的回顾性分析发现，与接受辅助化疗的患者相比，接受新辅助化疗的患者总体存活率有所提高(34个月VS19个月；p=0.003)。2020年，第3期PREOPANC-1试验结果最终公布，试验在可切除和临界可切除的胰腺癌患者中，行吉西他滨新辅助化疗与立即手术二组进行了比较。虽然生存率没有统计学意义上的差异，但新辅助化疗组有更高的R0切除率和更长的无病生存期。在一项亚组分析中，临界可切除胰腺癌患者使用新辅助化疗后总生存率增加。目前正在进行几项研究，用以比较新辅助化疗与先手术后辅助化疗的治疗效果。

至少1/3的胰腺癌患者确诊时处于局部进展期，通常是由于肿瘤血管侵犯而无法手术。对这类患者的治疗主要全身化疗：如吉西他滨加Nab-紫杉醇或FOLFIRINOX。虽然有一小部分患者对化疗反应良好，化疗后肿瘤缩小，还有机会达到手术切除，但绝大多数患者仍无法手术，预后很差。多中心LAPACT2期试验评估了在局部进展期胰腺癌患者中吉西他滨加Nab-紫杉醇，如果用药后疾病无进展，研究人员对患者选择继续化疗、放疗或手术。治疗失败的中位时间为9.0月(90%CI：7.3~10.1月)，中位总生存期为18.8个月(15.0~24.0)。值得注意的是，107名接受试验的患者中有17名患者接受了手术切除，其中7名患者实现了R0切除。化疗在局部进展期胰腺癌患者中的作用还存在争议，因为研究结果喜忧参半。2016年LAP07试验结果公布，结果显示局部进展期胰腺癌在接受系统化疗(吉西他滨加或不加厄洛替尼)治疗后，没有延长生存期，尽管接受系统化疗的患者局部控制率提高，不需要治疗的时间增加。这些结论是否适用于新的联合化疗方案和改进的放射治疗技术，如立体定向全身放射治疗和质子治疗，尚不清楚。

大约50%的胰腺癌患者在确诊时已经存在远处转移。全身化疗仍然是远处转移期胰腺癌患者的主要治疗方式，治疗目的是缓解癌症相关症状和延长生命。在对342名远处转移期胰腺癌患者进行的随机3期临床试验中，FOLFIRINOX与之前的标准吉西他滨治疗进行了比较。FOLFIRINOX方案将中位总生存期从6.8个月提高到11.1个月(HR：0.57；95%CI：0.45-0.73；P<0.001)。两年后，另一项3期临床试验结果发表，比较吉西他滨联合Nab-紫杉醇和吉西他滨单药治疗。吉西他滨联合Nab-紫杉醇治疗组的中位总生存期为8.5个月，而吉西他滨单药治疗组的中位生存期为6.7个月(HR：0.72；P<0.001)。虽然一线治疗方案FOLFIRINOX和吉西他滨加Nab-紫杉醇从未在临床试验中进行过直接正面PK，但现实世界中的回顾性分析表明，与吉西他滨加Nab-紫杉醇相比，更年轻、身体状况更好的患者更有可能接受FOLFIRINOX治疗，并且往往比吉西他滨加Nab-紫杉醇有更高的总生存率。吉西他滨单药化疗仍然是那些无法耐受联合化疗的患者一种选择。

5~9%的胰腺癌患者存在BRCA1或BRCA2基因的胚系或体细胞突变。来自胰腺癌和卵巢癌的研究数据表明，对PARP抑制剂的反应似乎在具有BRCA1或BRCA2基因突变的患者中最为明显，这些患者对铂类化疗药物敏感。聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂奥拉帕尼（olaparib）在这部分人群中具有抗肿瘤活性。这些发现导致了3期POLO临床试验研究，该研究结果显示，在携带胚系BRCA 突变的转移性胰腺癌的患者中，维持奥拉帕尼治疗组的无进展生存期长于安慰剂组。与安慰剂相比，奥拉帕利将中位无进展生存期从3.8个月提高到7.4个月(HR：0.53；p=0.004)。2019年12月，奥拉帕利布在美国获得批准，可用于在携带胚系BRCA 突变的转移性胰腺癌的患者。这是首个获得批准的治疗胰腺癌的基于生物标记物的靶向治疗药物。胰腺癌靶向治疗，迎来了新的曙光。

在3期临床试验中，转移性胰腺癌唯一显示生存优势的二线疗法是氟尿嘧啶联合亚叶酸钙和纳米脂质体伊立替康。在NAPOLI-1试验中，以吉西他滨为基础的化疗应用于远处转移的胰腺癌患者，与氟尿嘧啶+亚叶酸钙治疗相比，氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合纳米脂质体伊立替康的中位总生存期增加(6.1个月vs4.2个月，HR：0.67；p=0.012)。对于在一线FOLFIRINOX化疗后，如果病情仍然进展，这时以吉西他滨为基础的化疗也是一个合适的二线治疗选择。

支持治疗是晚期胰腺癌患者治疗的重要组成部分。疼痛是胰腺癌患者一种常见的症状，即使在早期胰腺癌患者中也会有疼痛症状。止痛的药物选择包括阿片类药物和手术干预措施，如腹腔神经丛松解术。使用支架解除胆道梗阻可以降低胆管炎的风险，并确保化疗的正常进行，金属支架比塑料支架更有优势，因为金属支架的通畅率更高，潜在的胆道感染风险更低。静脉血栓栓塞是胰腺导管腺癌患者死亡率增高的重要因素，尽管有证据支持预防性使用抗凝药物利伐沙班，但应该权衡潜在获益和出血风险后作出决定。抑郁、焦虑、食欲减退和体重减轻也是临床医生在处理胰腺癌患者时必须解决的常见症状，在合适的患者中应该强烈推荐药物干预。主胰管梗阻可导致胰腺外分泌功能不全，临床表现为腹痛、腹胀和脂肪泻等症状，补充胰酶可以显著改善这些症状。美国临床肿瘤学协会指南建议，对晚期胰腺癌患者，应该充分评估患者的症状、心理状况和社会支持情况后，通常需要给予有针对性的姑息性对症支持治疗和必要的心理安慰。

胰腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，在世界范围内有着相当高的死亡率。令人无奈的现实是，大多数患者在确诊胰腺癌时都处于晚期或发生远处转移，因此早期发现胰腺癌意义重大。在我们前面的详细介绍中，目前的指南建议只对被认为是胰腺癌高风险的患者进行筛查(定义为有两个或两个以上的一级亲属患有这种癌症，或携带与发展为胰腺癌风险增加相关的已知胚系基因突变，或两者兼而有之)。有研究小组正在确定液体组织活检作为一种侵入性较小的早期检测方式的有效性，但循环肿瘤DNA只能在大约50%的早期胰腺癌患者中检测到。因此，到目前为止，使用循环肿瘤DNA诊断早期胰腺癌的努力一直受到敏感性和特异性较低的限制。

外科技术的进步也为改善局部进展期胰腺癌患者的预后提供了机会。新辅助化疗的出现和静脉、动脉的切除重建使得以前认为不能手术的患者获得了手术切除的机会。同样地，使用较新的术前放射治疗(例如，立体定向放射治疗)和射频消融治疗也部分改善了晚期胰腺癌患者的预后。

最后，对远处转移的晚期胰腺癌患者迫切需要更有效的系统治疗药物。为此，强烈推荐身体状况良好的晚期胰腺癌患者进行药物临床试验：只有更好的药物，才有更好的未来。努力将胰腺癌分子特征的最新进展转化为胰腺癌靶向治疗的临床应用，目前该领域的研究空前活跃，有望取得突破性进展。“Know Your Tumor”计划是产业界和学术界的合作项目，目的是确定基于可检测到的分子变化进行靶向治疗，是否可以改善胰腺癌患者的预后。这个项目公布的数据显示，与那些接受非靶向治疗的患者相比，根据可检测到的分子变化进行靶向治疗的患者总体存活率更高(2.58年VS1.51年，HR：0.34[95%CI 0.22~0.53]；p=0.004)。这些数据提供了真实世界的证据表明，基于每个患者肿瘤的分子特征进行量身定做的靶向治疗既是可行的，也可以改善预后。胰腺癌的分子图谱还在逐渐完善之中，传统上受到细针穿刺核酸质量和产量低的限制。然而，内镜超声与细针穿刺活检的越来越多的使用改善了这种取材限制，更好地保存了活检组织和分子的完整性，促进胰腺癌分子图谱的日臻完善。

旨在针对肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的相互作用的研究，继续为胰腺癌的治疗提供了希望。例如，免疫检查点抑制剂已经在许多恶性肿瘤中展现出了显著疗效。但令人遗憾的是，这种疗效在胰腺癌中还不见踪影。部分原因是因为胰腺癌有着复杂的、高度免疫抑制的微环境。胰腺癌肿瘤微环境中包括大量的髓系抑制细胞、调节性T细胞、替代激活的巨噬细胞(M2型巨噬细胞)和肿瘤相关成纤维细胞，所有这些细胞的功能都能抑制有效的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。使用CD40抗体激动剂靶向髓系抑制细胞，这种抗体用于激活和极化巨噬细胞，使其趋向分化为M1型巨噬细胞(抗肿瘤)，而不是M2型巨噬细胞(促肿瘤)，已显示出部分临床效果。有效的免疫治疗策略可能有多种思路：包括诱导T细胞浸润的策略(如基于疫苗的方法)、免疫刺激策略(如免疫检查点抑制剂)以及靶向免疫抑制微环境的策略(如CD40抗体激动剂)。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。

胰腺癌仍然是名副其实的“癌中之王”，有效的治疗办法不多。患者预后的改善将取决于影像学、外科手术、放疗和系统化疗方面的多学科进步。虽然临床进展缓慢，但我们对胰腺导管腺癌的分子生物学和肿瘤微环境的了解正在不断深入，并最终将提供合理的治疗方法，从而造福于患者。