解读血管炎3

3、血管炎的口腔溃疡
1、引言
复发性口腔溃疡和生殖器溃疡是白塞病的临床表现。因为白塞病以及其他类型的系统性血管炎在美国很少见，所以大多数口腔溃疡的患者并没有血管炎的症状。口疮性溃疡（RAS，复发性阿弗它口腔炎）是内科医师和牙科医师最常遇见的口腔软组织炎症。RAS在世界各个地方的人种中都有发生，并且没有任何明显的种族差异。本病的发病率因地理位置不同而变化在5%~25%之间，。在某些特定的人群中发病率可高达40~60%。三分之二的人在一生之中都会至少发生一次RAS。在发达国家中，大约1%的儿童发生过RAS，一般5岁时开始出现，在10~19岁之间出现发病率的高峰。在儿童中，女性RAS的发病率高于男性，而且社会经济水平较高儿童的发病率高于那些社会经济地位较低的儿童。
RAS是一种自限性慢性口腔黏膜疾病，临床表现为单个或多个复发性疼痛性溃疡；可出现在颊部黏膜、口唇、舌以及软腭。“口疮”这一名词指的是侵袭口腔粘膜的一种疾病。1988年，德国的Von Mikulicz和Kummel首先报道了RAS的临床表现。
2、分类、诊断标准及自然病史
根据病变的大小、位置、病程以及愈合后是否会遗留疤痕形成而将RAS分为三种类型：小型口疮性溃疡病（MiAU）、大型口疮性溃疡病（MjAU）以及疱疹样口疮性溃疡病（HeAU）（表3—1）。

MiAU是最为常见的类型（约占80%），为一个到三个小型（＜1.0厘米＝散在的浅表的卵圆形和圆形溃疡。这些疼痛性溃疡是由黄色到褐色的脓性纤维蛋白膜组成，周边为红斑带。MiAU常在7~10天内愈合，且不留瘢痕。1911年，Sutton描述了10~15%的RAS患者可出现复发性坏死性黏膜腺周围炎，即MiAU。在临床上，这些溃疡一般较大（＞1.0厘米）较深而且愈合较慢（15~30天），愈合后常遗留下瘢痕形成。HeAU，是第三种也是最为少见的一种类型（约占5%左右），表现为广泛侵犯口腔黏膜的多组小型溃疡。发展到后期阶段，这些溃疡可以融合在一起形成大型的不规则病变。“疱疹型”这一名称已被广泛采用，但不幸的是，这一名称也会给临床带来误解，而事实上这些溃疡与疱疹病毒并无关联。
RAS的形成一般有四个步骤：（1）先兆期；（2）溃疡前期；（3）溃疡期；（4）愈合期。在先兆期即最初的24小时，患者感觉溃疡即将发生的部位出现灼热刺痛感。溃疡前期一般持续18~72小时，其特征是红晕环绕的斑点或丘疹。在溃疡前期，疼痛非常剧烈。在溃疡期，丘疹破裂，这一部位由脓性纤维蛋白膜覆盖。愈合期的时程视RAS的大小以及类型而为数天至一个月不等。
3、RAS与其他口腔溃疡的鉴别
偶可出现与RAS难以鉴别的溃疡，如药物副反应导致的溃疡以及作为系统性疾病的一种临床表现的溃疡，如爱滋病、白塞病、肠炎（克隆病和溃疡性结肠炎）以及PFAPA综合征（周期性发热、口疮性溃疡、咽炎和淋巴结炎）。这些引起口腔溃疡的疾病常与RAS相混淆。但是，通过仔细询问病史以及临床评估，常常可以将RAS同这些疾病区分开来。
RAS大多出现在二十岁以前，很少出现在40岁以后。口疮性溃疡病十分疼痛，几乎全部都位于可移动的非角化的口腔黏膜而不发生于牙龈或硬腭等部位。口疮性溃疡大多是黄色到褐色的散在的病变，呈圆形或卵圆形。很少见到硬化或火山口状溃疡。
RAS的这三种类型即MiAU、MjAU以及HeAU所表现的临床特征包括了所有慢性和急性溃疡病的临床表现。表3—2列举了口疮性溃疡的一些常见的鉴别诊断。

（1）药物引起的口疮样溃疡
极为少见的时候，一些没有RAS病史的年龄偏大的患者在开始使用一种新药之后可出现溃疡。有报道表明，非甾体抗炎药物如双氯芬酸、氟比洛芬可以引起口腔和生殖器溃疡。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂卡托普利以及ACEⅡ受体拮抗剂洛沙坦，偶而也可引起溃疡。最近有报道抗心绞痛的药物尼可地尔可以促使大型口腔溃疡的发生发展。药物引起的溃疡通常在停药之后即可消失。
（2）作为系统性疾病一种临床表现的溃疡
其实，大多数RAS的人为健康者。然而，一些系统性疾病的患者也会出现RAS，如表2所示。
1）爱滋病
口腔溃疡常出现在爱滋病出现症状的后期阶段，并以MiAU和HeAU为主。几乎半数溃疡患者CD40+细胞的数量绝对值少于50个/立方毫米。爱滋病患者经常出现严重的溃疡进一步支持了这样一个观点：口疮性溃疡的发生和发展是致炎症细胞因子反应失调所致。
2）白塞病
白塞病（BS）是一种慢性多系统受累的疾病，口腔溃疡是其重要特征，在20章中将系统的予以讨论。
3）胃肠道疾病
很多年前就已经认识到胃肠道疾病与口疮型溃疡之间的关联性。事实上，肠源性口炎性腹泻（谷胶敏感性肠病，GSE）中的口炎性腹泻（Sprue）一词就来自德文Spraw，其含义就是指的口疮性溃疡。与GSE并存的溃疡发病率是4%~17%；这些数字因被研究者所处的地理位置不同而不同。
也已认识到口疮型溃疡与肠炎有关——主要是克隆病（CD），其次是溃疡性结肠炎（UC）。有报道29%的克隆病患者伴有口腔溃疡。但最近的一个报道对这一发生率提出了质疑：只有5.2%的克隆病患者以及5.8%的溃疡性结肠炎患者伴有口腔溃疡，而且溃疡发生率与年龄和性别无明显关系。
4）PFAPA综合征
PFAPA是此种综合征主要临床表现的英文单词第一个字母的组合词，即：周期性发热（PF）、口疮性口炎（A）、咽炎和颌淋巴结炎。PFAPA综合征是一种主要累及儿童的疾病，发病一般在5岁之前。PFAPA综合征的临床表现为反复出现发热，同时伴有全身症状如乏力、寒颤以及头痛，还有多个MjAU，咽炎以及颈淋巴结肿大。每次发病通常持续5~7天，一般每隔四周复发一次。然而这些儿童相对健康，并没有发现任何免疫缺陷存在。唯一的实验室检查结果异常就是轻度白细胞增多以及血沉增快；这些异常所见都是非特异性的。PFAPA综合征是一种自限性疾病，一般到10~15岁就可以自行消失。对急性期患者全身使用激素可有效，定期服用西米替丁对于预防疾病的复发有一定效果。
5）骤然起病的急性溃疡
创伤性溃疡以及烧伤溃疡通常有明确的病史可资鉴别，疼痛较口疮型溃疡轻。这些口腔溃疡患者可伴有疱疹性龈口炎、疱疹性咽峡炎以及手-足-口疾病，且一般还伴有急性病毒感染的其他全身症状，比如发热、乏力、头痛以及咽痛。另外，这些病变的可扩散性以及既往没有类似病变的病史，可将其与口疮性溃疡相鉴别。多形性红斑（EM）是一种急性起病的水疱样皮肤疾病。口腔的EM表现为弥散性口腔炎，常发展到硬腭以及口唇红缘。大型不规则的口腔溃疡常为出血性。坏死性涎腺化生是引起小型唾液腺坏死的一种血管疾病，其表现是单个不规则的火山口状溃疡，但并不特别疼痛。
6）有复发史的急性溃疡
由于常常复发而且临床表现十分类似，因此很容易将口腔内疱疹性溃疡与RAS混淆在一起。与RAS不同的是，复发性疱疹性溃疡常常先有水疱（除免疫失调的患者之外），通常出现在角质化的黏膜表面，比如牙龈和硬腭。
周期性中性粒细胞减少症的患者常常约每隔三周就会出现复发性溃疡。溃疡常合并有其他全身症状，如发热、乏力以及上呼吸道感染甚至胃肠道感染。尽管这些溃疡大多出现在非角质化的黏膜表面，但是患者疼痛不适的感觉较为轻微。
7）慢性溃疡
根据慢性溃疡的病史和临床表现常常不足以将其与RAS相鉴别。水疱侵蚀性疾病例如类天疱疮和天疱疮发生在年龄较大的患者中。这些病变后来破裂形成不规则的糜烂和溃疡。水疱侵蚀性疾病还侵犯牙龈和硬腭。在这些疾病时，黏膜组织在钝性外伤之后可出现水疱形成。
下疳、深部真菌感染或扁平细胞癌的溃疡更易出现边缘变硬且深度很大的溃疡。令人惊讶的是，这些溃疡常常不痛。
慢性溃疡性口腔炎（CUS）是最近才有所认识的一种疾病，与RAS非常相似。CUS的临床表现是老年病人中出现的泛发性非愈合性口腔溃疡。根据患者的发病年龄可将其与RAS相鉴别。更为重要的是，局部或全身使用激素对于CUS无效。有报道表明每天使用200~400毫克羟氯喹可以使病情完全缓解或长时间内得到缓解。