颅咽管瘤患者必须了解的专业知识

疾病编号：9350

疾病名称：颅咽管瘤

目录

• 概述

1、总述

颅咽管瘤是位于鞍区或鞍旁区的生长缓慢的中枢神经系统良性肿瘤。初始症状通常不明显，因此大多数患者起病隐匿，在诊断时出现神经功能障碍和内分泌功能障碍等症状。神经放射学表现为鞍区或鞍旁的囊性、实性或囊实性占位病变，常伴钙化。颅咽管瘤在组织病理学上分为造釉型和乳头型两种类型。目前治疗方法以手术或手术加放疗为主。术后常出现长期或永久性的内分泌紊乱，需进行激素替代治疗。5年生存率可达80%。

2、疾病定义

颅咽管瘤是位于鞍区或鞍旁区的生长缓慢的中枢神经系统良性肿瘤。颅咽管瘤是起源于颅咽管的上皮细胞或Rathke's囊的残留(造釉型)或由原始口凹残留的鳞状上皮细胞化生而来(乳头型)。颅咽管瘤可从垂体-下丘脑轴的任何一点发生并沿此轴发展，肿瘤可从位于蝶鞍到大脑的第三脑室，大约50%的肿瘤起源于第三脑室底水平的漏斗和/或灰结节区域，主要向第三脑室发展。患者可出现头痛、视力损害和由中枢性尿崩症导致的多饮多尿等症状，儿童可出现发育迟缓，成人可出现性功能障碍和下丘脑综合征（如体温调节紊乱、水电平衡紊乱）。典型的颅咽管瘤属于组织学上低级别肿瘤（WHO I级），但由于肿瘤位于下丘脑-垂体区域，肿瘤和手术对该区域的损伤可导致患者不良的预后和结果。

3、流行病学

颅咽管瘤占所有颅内肿瘤的1.2-4.6%，全球每年每百万人新发0.5-2.5人^[1]。发病率没有性别的明显差异。颅咽管瘤在日本发生率更高，原因不明，每年每百万儿童新发3.8人^[2]。在中国尚无准确的流行病学调查结果，因同属东亚人，一般认为与日本流行病学结果相似。年龄分布呈双峰型，5-14岁的儿童和45-60岁的成年人发病率最高。在儿童和青少年组中（低于18岁），颅咽管瘤是最常见的非神经上皮来源的颅内肿瘤，占这个年龄组的颅内肿瘤的5-11%^[3]，最常见的组织类型是伴有囊性变的造釉型颅咽管瘤。儿童颅咽管瘤占所有神经系统肿瘤的5%，占所有鞍区肿瘤的50%。而乳头型主要发生于成人。

4、疾病类型

颅咽管瘤在组织学上分为造釉型和乳头型，两型在起源和年龄分布上有差异。

目前有两种理论来解释肿瘤的起源^[4]。

（1）胚胎发生理论

造釉型颅咽管瘤起源于颅咽管或Rathke's囊的上皮残留。颅咽管和拉克氏袋是由口凹衍生而来的，而口凹最终形成了牙齿的原基。

（2）上皮化生的理论

鳞状乳头型是鳞状上皮细胞化生的结果，鳞状上皮细胞来源于口凹，最终形成口腔粘膜的一部分。

• 病因

1、总述

颅咽管瘤有两种组织学亚型:一种是儿童常见的造釉型肿瘤，类似于口咽部的牙釉质形成肿瘤；另一种是鳞状乳头型肿瘤，主要见于成人。分子生物学研究提示，造釉型和乳头型颅咽管瘤具有不同的遗传学和表观遗传学发生基础，这些差异既有助于明确肿瘤的病理分型，更为颅咽管瘤的分子靶向治疗提供了理论基础。

2、基本病因

（1）造釉型：造釉型颅咽管瘤与体细胞CTNNB1基因（编码β链蛋白）突变相关^[5]。CTNNB1基因突变使β链蛋白稳定性升高，进一步激活WNT/β-链蛋白信号转导通路。基于这种分子和组织水平的特点，CTNNB1基因突变被认为导致了造釉型颅咽管瘤发生

（2）乳头型： 乳头型颅咽管瘤中常发生BRAF V600E基因突变，从而导致了MAPK通路的活化，促进肿瘤发生^[6]。

3、诱发因素

目前尚无确定的原因或已证实的颅咽管瘤发生发展的危险因素，即肿瘤的发病机制不详，也不能预防肿瘤发生。

• 症状

1、总述

颅咽管瘤通常是生长缓慢的肿瘤，起病隐匿，往往在症状出现后1-2年才被诊断。常见的症状表现包括内分泌功能障碍、视觉障碍和颅高压等症状。

2、典型症状

（1）内分泌功能障碍：颅咽管瘤常导致内分泌功能低下，如甲状腺功能减退、直立性低血压、身材矮小、尿崩症、阳痿、闭经等，但少数情况下也可能出现部分内分泌功能的亢进，如儿童性早熟、成人肥胖等。

（2）视觉障碍：经典的双颞侧偏盲是由于肿瘤压迫视交叉引起的，但也有可能出现同向性偏盲、盲点和伴有视神经萎缩的视乳头水肿。

3、伴随症状：

（1）颅高压症状：当肿瘤体积增大到一定程度产生的占位效应阻塞了室间孔、第三脑室或导水管后可引起继发性脑积水， 患者可出现头痛、恶心和呕吐等颅高压的症状。

（2）其它症状：包括化学性脑膜炎(由囊肿破裂囊液进入蛛网膜下腔)、癫痫、儿童学习成绩差或成人情绪不稳和冷漠。

• 就医

1、总述

患者可能因为内分泌功能障碍到内分泌科就诊，或因为视力障碍到眼科就诊，也可能因为头痛伴有视力障碍等症状到神经外科就诊，通常医生会建议患者行头颅CT或MRI检查而发现鞍区占位，典型的颅咽管瘤通过CT和MRI即可明确诊断，最终由神经外科医生来完善各项检查并决定治疗方案。

2、就诊科室

神经外科、内分泌科或眼科

3、相关检查

（1）影像学检查

造釉型颅咽管瘤的典型影像学表现为鞍内/鞍旁囊实性的钙化肿物。这些肿瘤发生在鞍上(75%)、鞍上和鞍内(20%)和鞍下(5%)。在MRI平扫像上，实质部分（包括钙化组织）和肿瘤囊壁，尤其造釉型颅咽管瘤，在T1像上可呈现从低信号到高信号各种信号。在T2像上，由于钙化部分分布不均匀，通常也呈现高低不同的多种信号。是否有钙化通过MRI检查不可能准确的判断。肿瘤有钙化是颅咽管瘤重要影像特征，可据此与其它鞍内和鞍上肿瘤相鉴别。虽然在儿童中应尽量避免X射线，但CT仍然是确定钙化的最好方法。

乳头型颅咽管瘤最常发生于成人。在MRI上最常表现为实性或囊实性的圆形肿瘤，很少钙化，通常没有充满胶状液体的囊性变。

术前MRI可以准确地显示肿瘤的形态及其生长范围，确定肿瘤与下丘脑的关系，甚至判断肿瘤与下丘脑的粘连程度。影像学评估是选择手术入路的基础，也可根据影像预测手术风险并制定手术策略^[7]。磁共振血管造影(MRA)不仅有助于显示肿瘤血管的走形，而且有助于鉴别可能的血管病变。

（2）内分泌学检查

下丘脑-垂体轴激素，即生长激素、甲状腺激素、促黄体生成素和促卵泡激素，应与皮质醇水平一起测量，并对血清和尿液渗透压进行评估。此外，对于年轻女性的骨龄，卵巢超声是有意义的。理想情况下，任何内分泌功能异常都应在术前纠正，但至少应在手术前纠正低皮质醇水平和尿崩症。

（3）眼科检查

视敏度和视野评估是描述视力缺陷的必要手段（例如：视野缺陷，中央暗点等)。此外，观察视盘以排除视乳头水肿，必要时进行视觉诱发电位检查。

（4）组织学检查

在组织学上，肿瘤细胞小，呈上皮细胞样，常形成许多微小囊性腔隙。其他发现包括透明的钙化结构、胶原蛋白、成纤维细胞、异物巨细胞和偶见胆固醇结晶。

4、鉴别诊断

鉴别诊断可考虑以下四个主要方面:

（1）先天性病变

蛛网膜囊肿和拉氏克裂囊肿。

（2）其他肿瘤

垂体瘤、转移瘤、脑膜瘤、表皮样或皮样囊肿、下丘脑-视神经通路胶质瘤、下丘脑错构瘤、畸胎瘤。

（3）炎性病变

嗜酸性肉芽肿，淋巴细胞性垂体炎，结节病，梅毒和肺结核。

（4）脑血管病变

颈内动脉瘤或前交通动脉瘤、动静脉畸形。

• 治疗

1、总述

现代外科和麻醉技术及设备，包括抗生素和糖皮质激素药物的应用，明显减少了术后感染和无菌性炎症的发生率，也改善了围手术期的并发症和死亡率。颅咽管瘤最好的治疗效果是使长期并发症达到最小。治疗方法包括单纯手术、单纯放疗，更常见的是联合手术及放疗的方法。由于颅咽管瘤多数起源于下丘脑漏斗和垂体柄段，同时与周围视神经、视交叉、颈内动脉及其穿支关系紧密，手术全切除仍然是挑战。单纯手术的方法是在不损伤神经血管和视神经的前提下尽力全切除肿瘤，当肿瘤与下丘脑、视神经和颈内动脉等重要结构粘连紧密，全切除肿瘤有可能导致严重并发症时则采取次全或大部切除肿瘤，目的是缩小肿瘤体积，减轻对视神经的压迫和重建脑脊液循环通路，同时术后辅以放射治疗^[3]。术后放疗有可能降低残留肿瘤的复发率。对于复发的体积较小的肿瘤，或术后观察期间残存肿瘤有进展时，可单纯采用放疗的方法。

2、急性期治疗

颅咽管瘤患者病情急性发作常见的有以下三种情况：

（1）急性颅压高：当患者肿瘤增大阻塞脑室系统可引起梗阻性脑积水，患者可出现头痛、恶心、呕吐，甚至意识障碍，此时需要根据情况紧急脑室穿刺脑脊液外引流，如肿瘤主要呈囊性变，可行囊腔穿刺留置导管连接到头皮下的Ommaya储液囊，储液囊可反复穿刺抽吸囊液缓解肿瘤对脑室系统的梗阻，以及对大脑和视神经的压迫。通过立体定向或在内镜引导下穿刺囊腔，可以更准确地将导管留置在肿瘤囊腔内，这样可以推迟手术和放疗的时间。急诊行脑室腹腔分流术一般不作为首选方法，因为在某些病例可引起脑室裂隙综合症，或影响后续的经脑室入路手术选择。

（2）视觉功能迅速恶化：当肿瘤压迫视神经到一定程度可能视力会急剧恶化，当患者有失明风险时，要根据肿瘤情况急诊采用经颅或经鼻手术，行肿瘤切除视神经减压以恢复视力。

（3）突发意识障碍：由于垂体功能低下或尿崩症导致患者电解质紊乱，当出现急性严重低钠血症或高钠血症时，病人可以出现意识障碍。此时需要给患者大量糖皮质激素，同时控制尿崩症和纠正水电解质紊乱。

3、一般治疗

目前尚无有效的方法和药物预防颅咽管瘤的发生。当患者不能接受手术治疗和放射治疗时，一般治疗方法主要是维持患者内分泌功能正常以及水盐电解质平衡。

4、药物治疗

目前尚无有效的药物治疗颅咽管瘤。

5、手术治疗

颅咽管瘤手术按入路分为显微经颅入路和内镜经鼻入路。

颅咽管瘤的生长位置可以位于鞍内、鞍内-鞍上、鞍上和三脑室为主。根据肿瘤与下丘脑的关系可以分为三级^[8]：0级肿瘤主要位于鞍隔下，未侵犯下丘脑；1级肿瘤推挤或压迫下丘脑，下丘脑仍可辨认；2级肿瘤侵犯下丘脑使下丘脑不可辨认。根据肿瘤不同的位置和与下丘脑的关系采用不同的手术入路，原则是在保留下丘脑功能和视神经功能前提下制定手术策略，最大程度切除肿瘤。

（1）内镜经鼻入路：内镜经鼻入路在头面部无手术切口，手术通道经过鼻腔、蝶窦、鞍结节和蝶骨平台，沿肿瘤生长轴线手术，内镜可以抵近观察，多数肿瘤都在直视下完成切除，手术通道不经过大脑、不跨过视神经和血管间隙手术。优点是对大脑、视神经和颈内动脉等重要结构干扰少，相关结构手术中损伤的机会小，相关并发症减少；缺点是脑脊液鼻漏伴随颅内感染的风险大于经颅手术。此入路适用于0级和1级， 即位于鞍内、鞍内-鞍上和鞍上的颅咽管瘤。

（2）显微经颅入路：显微经颅入路包括翼点入路、单侧或双侧经额底大脑半球间入路，经终板和经胼胝体穹窿间入路，经皮层侧脑室入路等。此入路优点是发展历史悠久，手术技术成熟，适用于切除巨大的、向鞍旁和三脑室发展，或主体位于三脑室的肿瘤，也就是适合1级和2级，即位于鞍上和三脑室的肿瘤。缺点是有手术切口（在发际内，并不影响容貌），手术是在大脑间隙和视神经和血管之间进行操作，有损伤这些结构的风险。由有经验的医生手术，风险可控。

内镜经鼻入路和显微经颅入路对不同颅咽管瘤各有适应证，对于既适合经鼻入路又适合经颅手术的病例，何种手术入路更安全、切除程度更高尚无定论，有经验的医生根据肿瘤生长特点和自己擅长的手术技术采用适合的手术入路，均可以达到良好的手术效果。

需要患者注意的是，微创技术是一个理念，并不完全取决于有无手术切口和切口的大小，对重要神经血管结构的微创才是真正的微创，采用合理的手术入路，稍大的手术切口可能比无切口和小切口更微创。

6、中医治疗

目前尚无有效的中医药方法治疗颅咽管瘤。

7、其他治疗

（1）放射治疗

放射治疗科可延缓颅咽管瘤的复发，短期内控制肿瘤具有一定的疗效。对于多次复发、不能根治、年龄较大或难以耐受手术的患者可进行放射治疗。放射治疗可能引起肿瘤周围的下丘脑、视交叉、腺垂体、垂体柄等相邻部位及额叶的损伤，故治疗后患者可出现垂体功能低下表现以及记忆力减退等症状^［8］，同时会加重肿瘤与周围组织结构粘连，给再次手术带来困难。儿童颅咽管瘤患者，尤其是＜６岁的患者，要尽量避免接受放射治疗，以减少对智力和内分泌方面的影响。对于不愿接受手术治疗或不能耐受手术的成人患者，在充分告知患者及家属放疗不良反应的情况下，放疗可以作为一种延长生存期的治疗手段。

（2）囊内放化疗^[9]：

选择性地对于单纯囊性或主要为单囊的颅咽管瘤采用囊内治疗方法可作为手术切除的替代方法。尤其对于非常年轻的患者，囊内治疗有可能推迟放疗的时间，但应由有经验的多学科团队来实施。肿瘤囊腔内注入干扰素的方法能提供最佳的获益/风险比，但此方法仅限于肿瘤囊性部分，对实质部分无效。最近的一项国际研究项目回顾了56例接受干扰素治疗的儿童患者，平均14个月后肿瘤出现了进展^[10]。

放射性物质（如⁹⁰钇和³²磷）或化疗药（博莱霉素）也可作为囊内治疗物质植入肿瘤囊腔，但这些物质有可能导致不可逆的神经毒性作用甚至死亡，且并未被证实始终有效。最新的回顾研究未证实在儿童中使用博莱霉素囊内治疗的有效性和安全性。因此囊内治疗的资料和数据仍十分有限。

8、前沿治疗

对于鳞状乳头型颅咽管瘤，可能对靶向治疗有反应。靶向治疗是一种采用靶向药物的治疗方法，其作用的靶点是瘤细胞内使肿瘤能够生存的突变位点，通过破坏这些突变位点而杀死肿瘤细胞。几乎所有的乳头状颅咽管瘤细胞都含有一个称为BRAF基因的突变。应用BRAF抑制剂（如达布非尼和维罗非尼）和MEK抑制剂（如曲美替尼和考比替尼），针对这种突变的靶向治疗可能是一种治疗选择^[11]。特殊的实验室检测可以揭示患者的颅咽管瘤是否含有乳头状细胞，以及这些细胞是否有BRAF基因突变。

• 预后

1、总述

影响预后的可能的因素包括：手术干预的次数，颅咽管瘤的病理分型，肿瘤侵犯下丘脑的程度，患者是否肥胖，神经内分泌功能缺失的程度及神经精神障碍的程度。不同的研究结果差异较大，因此影响预后的因素仍有争议且不能确定。

2、并发症

（1）手术相关并发症：术后癫痫、脑积水及颅内感染是所有手术都可能发生的并发症。无论经颅还是经鼻手术，都可能导致颅内血管、神经和大脑的损伤，从而产生相应的症状，严重的并发症包括颈内动脉及其重要分支损伤引起的脑重要功能损伤，如偏瘫，失语甚至生命危险，在有经验的手术团队里这些严重的脑血管并发症很少发生。其它颅神经损伤可引起嗅觉减退或消失，眼睑下垂、眼球活动受限及视物重影等并发症。经鼻手术还可能出现脑脊液鼻漏和颅内感染等并发症。

（2）内分泌功能并发症：包括中枢性尿崩症、低钠血症、高钠血症、全垂体功能低下（如肾上腺、甲状腺和性腺功能低下）、下丘脑综合征（如体温调节异常、渴感减退或消失、昼夜节律改变、饥饱功能改变、行为改变和认知功能下降）

• 日常

1、总述

颅咽管瘤患者常出现部分或全垂体功能低下而需要激素替代治疗，日常生活管理等主要以维持患者内分泌功能正常为目的。

2、家庭护理

患者主要家庭成员应了解颅咽管瘤的基本知识，以便更好地对病人开展家庭护理。

（1）对病人的心理疏导

颅咽管瘤病人术后可能残留各种并发症，此时病人的心理负担重，易产生恐惧、悲观心理，影响休息和睡眠，家庭成员应对病人进行心理疏导和安慰，帮助患者树立良好的心态。

（2）饮食管理

病人饮食注意营养平衡，注意输入优质蛋白，避免吃辛辣食品。部分病人合并尿崩症，应避免高糖水果，少量多餐。

3、日常生活管理

（1）如患者治疗后遗留尿崩症、垂体功能低下等，要在相关医师指导下进行治疗，并按时随诊。

（2）工作及生活中避免剧烈运动、多度劳累、熬夜等，建立良好的生活和工作习惯。

（3）嘱患者注意个人卫生，避免受凉，预防感染。

（4）帮助病人适应日常生活，参与社会活动及人际交往

4、日常病情监测

颅咽管瘤患者常伴有部分或全垂体功能低下，因此需定期监测患者内分泌功能，建议至少每半年到医院内分泌科或神经外科检查内分泌功能，包括甲状腺、肾上腺、性腺功能以及生长激素和类胰岛素生长因子-1（IGF-1）水平，根据情况调整药物用量，既不能多也不能少。对于有永久性尿崩症的患者要教育患者监测每日出入量，酌情使用抗利尿激素，还要定期查血钾钠，保持水电平衡。

5、特别注意事项

（1）长期激素替代的患者切记不能随意停用各项激素，必须听取医生的意见才能调整激素用量，尤其是皮质醇激素（如强的松，地塞米松、甲强龙等），否则有生命危险。

（2）当患者感冒或生重病时，需要的糖皮质激素量增加，需要增加正在服用的皮质醇激素量到原来的2-3倍，当病情缓解后再逐渐减少皮质醇激素用量到原来服用剂量。

6、预防

目前尚无有效方法可以预防颅咽管瘤的发生。

参考资料

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