口服阿仑膦酸钠治疗成骨不全患儿的疗效观察

口服阿仑膦酸钠治疗成骨不全患儿的疗效观察

邱文娟 赵黎 叶军 王晓林 陈秋 顾学范

【摘要】 目的 观察阿仑膦酸酸钠治疗成骨不全患儿的临床疗效和安全性。方法 对2008年8月至2011年4月上海交通大学医学院附属新华医院11例成骨不全的患儿给予口服阿仑膦酸钠治疗，平均治疗时间为1.7年，评估阿仑膦酸钠治疗后患儿的生长情况、骨折频率、运动及生活自理能力以及药物的安全性。结果 经阿仑膦酸钠治疗后，成骨不全患儿临床症状明显改善。治疗后的年骨折次数（0~1.2次/年）较治疗前(0.5~5.0次/年）明显降低（P=0.003），治疗后的运动功能等级及自理生活能力评分（中位数为4级及73分）均较治疗前的运动功能等级及自理生活能力评分明显改善（中位数为3级及43分，P=0.004、0.003）。骨X线影像显示治疗后腰椎、长骨及干骺端密度增加，骨皮质增厚。治疗对身高及骨代谢标志物指标无显著影响，患儿未见药物不良反应。结论 口服阿仑膦酸钠可明显降低成骨不全患儿骨折频率，提高患儿运动功能及生活质量。患儿对药物耐受性良好，是一种方便且有效的治疗成骨不全患儿的药物。

【关键词】成骨不全；儿童；阿仑膦酸钠

Clinical research of oral alendronate treatment for pediatric osteogenesis imperfecta WEI Si-si, CAI Qi-xun, Corresponding author: QIU Wen-juan, Department of Pediatric Endocrinology, Genetic and Metabolism, Shanghai Institute of Pediatric Research, Xinhua Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China，Email: wenjuan_qiu@yahoo.com.cn【Abstract】Objective To investigate the efficiency and safety of oral alendronate (ALN) in children with osteogenesis imperfecta (OI). Methods Eleven children suffering from OI were enrolled in this study. They were administrated with alendronate for approximately 1.7 year. The growth, fracture incidence, physical activity, the quality of daily life, and safety parameters were evaluated. Results All the patients obtained great improvement after treatment. It was found that bone fracture rate (range, 0-1.2 fractures/year) had decreased remarkably compared with that before alendronate treatment (range, 0.5-5.0 fractures/year) (P=0.003). Physical activity level of the patients were improved significantly (Median level from 4 to level 3, P=0.004).There was significant improvement in self-care activity scores after alendronate therapy (Median score from43 to 73, P=0.003,). Bone density of the lumbar, long bones and metaphysis improved after treatment. Radiographic data revealed thickness of bone cortex. The change in height did not show any differences significantly. Alendronate therapy did not alter the serum levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone, alkaline phosphate or other biochemical marker evaluated. No adverse reactions were found throughout the treatment. Conclusion Oral alendronate treatment for the children with OI reduces bone fracture incidence, improves physical activity and the life quality. Alendronate therapy is well tolerated and is a safe and effective treatment for OI children.

【Key words】 Osteogenesis imperfecta；Children；Alendronate

成骨不全(osteogenesis imperfecta)又称脆骨症，是一种累及骨骼、肌腱、筋膜、韧带、牙本质和巩膜等部位结缔组织的先天性遗传病，临床表现为骨脆性增加引起反复骨折及继发性骨畸形、矮小，可伴蓝巩膜、三角脸、牙釉质生成不全、关节、皮肤松弛或听力异常，发病率约为1/10 000～1/100 000^[1]。成骨不全临床表现高度异质，轻者可无骨折或骨折次数少，可达正常人身高，运动活动如常人；重者可在宫内骨折、围产期死亡。2004年，Rauch等将成骨不全分为7种类型，临床严重程度依次为Ⅱ型最重，其次为Ⅲ型，Ⅳ型、Ⅶ型相对较轻，I型最轻^[2]。成骨不全尚无根治方法，临床处理主要包括药物、矫形手术和康复等综合治疗方法。为研究阿仑膦酸钠治疗成骨不全患儿的疗效和安全性，我们对11例成骨不全患儿给予阿仑膦酸钠口服治疗，现将疗效观察报道如下。

一、对象与方法

1.对象：2008年8月至2011年4月上海交通大学医学院附属新华医院儿科内分泌遗传代谢和小儿骨科随诊的11例成骨不全患儿，其中男6例，女5例，年龄1.5～16.9岁（平均6岁），使用阿仑磷酸钠（商品名：固邦，石家庄欧意药业有限公司生产，国药准字H10980109)）前患儿父母均签署知情同意书，并经本院医学伦理委员会批准。成骨不全诊断依据如下：无明显外力下骨折、伴或不伴蓝巩膜、三角脸、牙釉质生成不全等，骨X线影像资料及家族史（图1），依据Rauch标准进行诊断和分型^[2]。Ⅰ型4例临床症状轻，发生骨折次数少，伴或不伴轻度骨骼畸形。Ⅲ型4例为出生后存在严重骨骼畸形，非外力下易发生骨折,身材严重矮小。Ⅳ、Ⅴ型严重程度介于Ⅰ型和Ⅲ型之间，身材中等矮小，伴不同程度骨骼畸形，分别为2例和1例，同时Ⅴ型伴有桡骨头半脱位。阿仑膦酸钠治疗平均（1.7±0.3）年。

2.治疗方法：11例患儿治疗前均行肝、肾功能及骨代谢指标检测，明确患儿无肝肾功能异常，依据患儿疾病严重程度、骨X线示骨密度减低程度及体表面积给予阿仑膦酸钠片口服，剂量为5~10 mg/d，并补充生理量钙和维生素D。

3.随访指标: (1)生长发育：每3个月随访身高、体重等一般情况。(2)骨折次数：根据主诉、骨折体征及骨X线影像记录骨折次数。若治疗期间患儿行外科矫形手术，将不记入每年骨折次数之内。(3) 运动功能等级及生活自理能力评价：按照Cho等^[8]运动功能分级量表评估治疗前后运动功能。按照儿童功能独立评定表（WeeFIM评定表）评估治疗前后生活自理能力情况^[10]。WeeFIM评定表分为两部分：运动功能和认知功能。仅选取运动功能部分13个项目评分，91分:完全独立；77～90分:基本独立；63～76分:有条件的独立或极轻度依赖；49～63分:轻度依赖；35～48分:中度依赖；21～34分:重度依赖；8～20分:极重度依赖；7分:完全依赖。（4）血生化指标：监测肝、肾功能及骨代谢相关指标，包括血钙、血磷、碱性磷酸酶（AKP）、甲状旁腺激素（PTH）。（5）药物不良反应：记录患儿有无消化、呼吸、神经、皮肤、骨骼肌肉等系统不良反应。

4. 统计学处理：采用SPSS 17．0统计软件，对正态分布计量资料以 ± s表示，行配对t检验；对偏态分布计量资料以中位数(M)表示，采用非参数秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1. 生长情况：按照中国0～18岁儿童身高标准差曲线将患儿身高值转化成为其在同年龄同性别儿童身高的标准差位置^[9]。患儿治疗前身高均明显低于同年龄同性别正常儿，虽然6例患儿治疗后身高标准差值较治疗前有改善，但11例患儿治疗前后身高标准差值进行非参数秩和检验，差异并无统计学意义（P=0.563，表1）。

2. 骨折次数、运动功能等级及生活自理能力：11例患儿治疗后骨折次数较治疗前明显减少（P=0.003，表1）；患儿运动功能及生活自理能力均较治疗前明显改善（P=0.004、0.003，表1）。

表1 11例成骨不全患儿治疗前后生长、骨折次数、运动及生活自理能力(中位数)

注： ^a髓内钉矫形治疗

3. 骨X线影像改变：治疗后患儿骨X线影像均有不同程度的改善，可表现为椎体增大、长骨及骨干骺端骨密度增加、骨皮质增厚、骨小梁结构清晰(图2)。

图2 成骨不全患儿（序号11）X线影像资料 A. 治疗前腰椎侧位片,示椎体扁平，密度低，骨小梁稀疏模糊；B.治疗1.8年后腰椎侧位片, 腰椎椎体增大；C. 治疗前双膝关节正位片,示双侧股骨干骺端密度低，骨皮质薄，骨小梁稀疏模糊；D.治疗8个月双膝关节正位片；E.治疗1.8年双膝关节正位片及左侧胫骨髓内固定矫形术,股骨干骺端密度增加，骨皮质变厚，骨小梁结构清晰

4. 药物不良反应：随访期间患儿肝、肾功能均在正常范围内，治疗前后骨代谢指标（血钙、血磷、AKP、PTH）差异均无统计学意义（表2）。患儿服药期间均未发现腹痛、腹胀、恶心、呕吐，无头痛，胸闷，无骨骼肌肉疼痛、无药疹及荨麻疹等发生。

表2 成骨不全患儿治疗前后骨代谢指标变化（ ± s）

三、讨论

成骨不全是以骨结构异常引起骨脆性增加、反复骨折的一组遗传性疾病，多为常染色体显性遗传，部分为常染色体隐性遗传。常显遗传的多由编码Ⅰ型胶原（COLlAl或COLlA2）基因突变所致，常隐遗传的Ⅱ型、Ⅶ型与软骨相关蛋白（CRTAP）基因突变相关，V型、Ⅵ型的致病基因尚未明确^[3]。

以往曾使用生长激素、糖皮质激素、性激素或降钙素等治疗成骨不全，但疗效欠佳^[2]。近10余年二膦酸类药治疗成骨不全的报道逐渐增多，周期性静脉给予帕米膦酸钠是治疗中度至重度成骨不全的有效药物，可显著改善患儿生长发育、运动功能，增加骨密度并减少骨折频率。帕米膦酸钠可使骨皮质增厚、骨小梁增加，改善骨空间结构，增强了骨韧度和硬度，目前以帕米膦酸钠为代表药物广泛用于成骨不全的治疗^[4]。近年发现口服阿仑膦酸钠也可降低成骨不全骨折发生率及增加骨密度 ^[6-8]。阿仑膦酸钠是第二代二膦酸类药物，被胞饮进入细胞后，其焦膦酸盐类似物的结构可抑制3-羟基-3-甲基戊二辅酶A还原酶途径中的蛋白异戊烯化的关键酶法呢基焦磷酸合成酶，影响细胞代谢，抑制破骨细胞发挥作用所必需的GTP结合蛋白如Ras蛋白等翻译后的异戊烯化，导致破骨细胞凋亡，减少骨量吸收。阿仑膦酸钠较第1代帕米膦酸钠活性增加10倍。二膦酸类药物对骨骼生长有两面性，由于骨再吸收和形成是动态平衡的，阿仑膦酸钠可抑制破骨细胞活性减少骨吸收，同时由于成骨细胞和破骨细胞之间的交互作用，可进一步促进成骨细胞活性而促进骨形成，重塑骨结构，增加骨密度，使骨皮质增厚^[5]。

11例成骨不全患儿口服阿仑膦酸钠治疗后骨折频率明显降低，骨X线影像显示治疗后椎骨、长骨及骨干骺端骨密度增加、骨皮质增厚、骨小梁结构清晰。由于患儿骨折次数减少、骨密度增加，从而改善运动功能和生活自理能力。矫形手术后可进一步改善骨运动生理功能，使患儿运动功能改善，生活自理能力进一步提高。本研究中重型（Ⅲ～Ⅴ型）尤其Ⅲ型患儿在药物治疗期间未发生过骨折，生活质量（WeeFIM评分）大幅度提高，提示口服阿仑膦酸钠治疗对中重度成骨不全患儿可显著降低骨折频率，改善患儿运动功能和生活自理能力，减轻了家庭和社会负担。

成骨不全患儿多伴有身材矮小，多为反复骨折所致。Seikaly等发现阿仑膦酸钠治疗后第1年患儿身高有改善，但第2、3年身高改变与第1年比较无显著差异^[6]。本研究治疗前后患儿的身高标准差差异无统计学意义，提示阿仑膦酸钠治疗对患儿生长无明显影响，与Ward及Cho等阿仑膦酸钠治疗成骨不全患儿生长情况结果一致^[7-8]。

阿仑膦酸钠常见不良反应为腹痛、腹胀、食管炎、食管溃疡等消化道反应，服药早期可有头痛、发热等症状。由于阿仑膦酸钠在儿童中无适应证，限制了其对成骨不全患儿的应用。治疗期间患儿血钙、磷、PTH及其肝、肾功能均在正常范围内，AKP治疗前后也未见明显变化，AKP可能同时受到肝脏同工酶的影响，有条件可测定骨源性AKP。此外本研究患儿未出现神经、消化、呼吸及骨骼运动系统等不良反应，提示该药对患儿安全性好。

阿仑膦酸钠治疗成骨不全患儿剂量及疗程尚无统一共识，本研究发现阿仑膦酸钠治疗后可降低患儿骨折频率，改善运动功能及生活质量。患儿对阿仑膦酸钠治疗耐受性好，未发现不良反应，口服给药可很大程度方便外地行动不便患儿的就诊和治疗。本研究仅对11例成骨不全患儿进行了平均1.7年治疗和观察，仍需较大临床样本量对药物长期的疗效和安全性进行观察。