垂体柄中断综合征及GnRH脉冲治疗

垂体柄中断综合征（pituitary stalk interruption syndrome,PSIS）是指垂体柄缺如或变细，合并垂体前叶发育不良，垂体后叶异位，下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄到达垂体所产生的一系列临床症候群[1]。MRI表现为垂体柄变细或中断或缺如、垂体后叶异位或缺如、垂体前叶发育不良三联征^[1-2]。据估计PSIS的发病率为0.5/100000。生长激素缺乏（GHD）及垂体功能减退患者中PSIS的患病率高。复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

由于下丘脑分泌的调节激素不能通过垂体柄到达垂体前叶，从而出现腺垂体功能减低表现：生长激素完全或部分缺乏导致身材矮小、生长迟缓，促甲状腺激素缺乏导致甲减，促性腺激素缺乏导致性腺发育不良和第二性征发育延迟。患者就诊年龄不同，垂体柄损伤程度不同，临床表现各异，最常见的是生长激素缺乏，常伴有其他垂体前叶激素缺乏。GnRH脉冲治疗是通过皮下脉冲式注射GnRH，促进垂体前叶促性腺激素细胞分泌卵泡刺激素（FSH)和黄体生成素（LH）。因此，垂体前叶保存一定数量的促性腺细胞，是GnRH脉冲治疗的前提。以往认为，PSIS患者的垂体前叶发育不良，故不适合GnRH脉冲治疗。然而，国内已有文章报道PSIS用GnRH脉冲治疗后，随着治疗时间的延长，LH和FSH水平有逐步增高的趋势，提示垂体促性腺激素细胞的功能可能随着GnRH刺激时间的延长而逐步恢复，这种恢复有可能是GnRH促性腺细胞数量的增多，亦有可能归因于促性腺激素细胞的激素合成功能逐步得到“苏醒”。其中亦有相应的男性PSIS患者出现精子的产生^[3-4]。

一.病因及发病机制

1. 围产期损伤

大量的研究发现PSIS患者围产期事件率高。Maghnie等观察了22例PSIS患者，结果发现：81.81%的患者有不良的围产期事件，其中61.18%为臀先露。而正常人群臀先露的比例仅为3.4%。Pinto等报道，51例PSIS患者中15例有围产期事件，包括臀位生产、剖官产、新生儿窒息。Reynaud等报道，83例PSIS患者中，20,6%新生儿窘迫、18%臀位生产。Tauber等报道，35例PSIS患者中，14.3%臀位生产、11.4%剖宫产、14.3%产钳助产。故学者们推断，国产期事件致垂体-下丘脑区域损伤可能是PSIS的原因。

2.产前因素

后来的一些研究发现：部分PSIS患者无围产期事件，但有家族遗传倾向，而且，PSIS患者常合并其他异常，如小阴茎、隐睾等。围产期基因突变亦有可能，如：POU1F1（早期称为PIT1）、PROP1、HESX1、LHX3、LHX4、SOX3、OTX2等。其按照一定的时间、空间顺序表达对于垂体的正常发育具有重要意义。

二.临床表现

垂体柄中断综合征患者男性居多，很少有家族史（5%）。主要临床表现包括：

1.不同程度的垂体前叶激素分泌缺乏

PSIS患者最常见的临床表现为生长激素缺乏。与垂体柄无明显异常的GHD患者相比，二者性别比、出生时身长及体重、身高、目标身高与实际身高差值、BMI、IGF-1、实际年龄与骨龄差值无显著性差异。PSIS患者的临床症状更重、诊断年龄更早、治疗效果更好。Louvel等比较了PSIS患者与暂时性生长激素缺乏患者的临床特点，发现前者诊断年龄更小、生长速度更慢、CH峰值更低。

2、垂体后叶功能大多正常

尽管PSIS患者垂体后叶位置常异常，但其功能大多正常，故一般认为PSIS患者很少合并中枢性尿崩症。但亦有报道得出不同结论，认为较高比例（11,5%～15.4%）的患者合并中枢性尿崩症。

三.治疗

1、传统的治疗方案即各种垂体前叶激素的替代是PSIS的有效治疗手段。需注意ACTH和TSH均缺乏的患者替代治疗时糖皮质激素的使用应早于甲状腺激素。过早使用性激素会加速骨骺闭合，影响最终身高。故性激素的替代应根据患者的年龄、身高等综合评估。

2、GnRH脉冲治疗：利用微量输注泵皮下持续低剂量注射戈那瑞林（90min/次，10ug/次，浓度1：200），每天输注16次，在每次输注后，根据LH和FSH 水平进行输注剂量的调整，国内目前已有多篇文献报道，在垂体前叶功能保留完好的基础上，利用GnRH脉冲治疗，随着治疗时间的延长，LH和FSH 均有升高，睾酮水平和睾丸体积也有所增加。

大部分PSIS垂体前叶促性腺激素细胞储备功能都是完好的，希望GnRH脉冲治疗能够“唤醒”沉睡的细胞，重建男性PSIS患者垂体-睾丸轴的功能，为未来PSIS的治疗提供一定的参考。

1、Femandez-Rodriguez E,Quinleiro C,Barreino J,etal. Pituitary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in adult patients:prevalence,evolution of hormone dysfunction and genetic analysis[J].Neuroendocrinology,2011,93(3):181-188.

2、Rottembourg D,Linglart A,Adamsbaum C,etal.Gonadotrophic status in adolescents with pituitary stalk interruption syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(1):105-111

3、邵为民，白文俊，陈益民等.微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗垂体柄中断综合征性腺功能减退病例分析及文献回顾[J].北京大学学报（医学版）,2014，46（4）：642-645

4、郑俊杰、茅江峰、伍学焱等.GnRH脉冲治疗对男性垂体柄终端综合征患者垂体-睾丸轴功能的影响[J].中华医学杂志，2016，96（21）：1668-1672