常染色隐性遗传性多囊肾（ARPKD）

常染色隐性遗传性多囊肾（ARPKD）

康郁林 上海市儿童医院肾脏风湿科

多囊肾(Polycystic kidney disease, PKD)是一类常见的遗传性囊性肾脏疾病，按不同的遗传方式，分为常染色隐性遗传性多囊肾(Autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)和常染色显性遗传性多囊肾(Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)。ARPKD是最常见的儿童多囊肾类型，ADPKD系成人常见的疾病类型，但也可发生于新生儿时期，因此，这两者的鉴别需要结合患儿的家族史、临床表现、体征、影像学检查与基因检测等进行综合分析。为明确儿童ARPKD和ADPKD的疾病特点，该章节将对两者进行分类论述。

ARPKD是一组以肝肾纤维囊性改变为特点的综合征，肾脏集合管呈非梗阻性纺锤状扩张，肝脏病变可进展至先天性肝纤维化，其发病率约为1:10,000-1:40,000，发病年龄覆盖范围较广，围生期至青少年期均可累及，成人罕见。迄今，ARPKD被认为是一种单基因遗传性疾病，致病基因为PKHD1位于第6号染色体6p21.1-p12，长达400kb，正常人群中该基因突变的携带率约为1/70，其编码蛋白为447kD的纤囊素(Fibrocystin/polyductin) 。

1.临床表现

1971年，Blyth等学者根据患儿的起病年龄，肾脏和肝脏损害程度，将ARPKD分为四种类型：围生期型、新生儿型、婴儿及儿童型、青少年型。迄今，该分型仍具有临床指导意义。现有研究已发现该分型与PKHD1基因不同的突变位点相关。

(1)围产期型：大多数此型ARPKD患儿在妊娠晚期或出生时才能被诊断，主要表现为羊水减少，双肾对称性增大,呈海绵状,大小可达正常同龄儿肾脏的10-20倍。该型死亡率很高,约30%的患儿可在围产期前后死亡。

(2)新生儿型：患儿除了双肾对称性增大，还可出现肺发育不全和肾功能不全。羊水减少是导致肺发育不良的主要病因，其中，重度肺发育不全的患儿可并发气胸、肺不张、肺泡表面活性物质缺乏、胎粪吸入、持续胎儿循环和细菌性肺炎等，双侧显著增大的肾脏还可影响膈肌运动，患儿往往在出生后不久即死亡；70%-80%的ARPKD患儿出现肾功能不全，但很少死于肾衰竭。部分患儿在生后6个月，由于肾脏自身的发育，肾小球滤过率可得到一定的改善，肾脏体积可略有减小。

(3)婴儿及儿童型：70-75%的患儿能度过新生儿期。患儿常伴有短期的低钠血症，可自行恢复。随时间推移，患儿发生尿液浓缩障碍，出现多尿烦渴等。高血压也是常见的严重并发症，其中的发病机制仍不明确，可能与肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)的激活相关。此外，并发症还包括慢性肾功能不全、泌尿系统感染和肾钙化等。

(4)青少年型：除了肾脏受损外，几乎所有的患者在出生时均伴有胆管的异常。但肝脏病变程度轻重不一，轻者出现无症状的镜检下病理结构异常，严重者出现先天性肝脏纤维化(Congenital hepatic fibrosis, CHF)、肝脾肿大、门脉系统高压等。这些患者早期并无自觉症状,往往到青少年期甚至成年期因肝脾肿大及其并发症(胃食管静脉曲张、血小板减少、细菌性胆管炎等)才被诊断。ARPKD患者的肝损害cheng呈弥漫性改变，但又仅限于门脉系统，由于肝细胞功能很少受累,所以只有部分患者会出现胆红素或血清肝酶的轻度升高。

2.实验室检查和影像学检查

ARPKD的尿液常规检查可能无特殊改变，因此常常需要结合影像学检查手段进行诊断，包括B超、CT和MRI。其中，B超最小可探测到1.0-1.5cm的囊性改变。ARPKD患者最典型的B超表现是：肾脏方面，可发现双肾增大，肾脏皮髓质分解不清，肾囊肿的直径多为5-7mm，呈双侧分布，超过10mm直径的肾脏囊肿罕见；肝脏方面，可发现肝脏肿大、回声增强、门静脉周围模糊不清以及脾脏肿大。与B超相比较，CT的敏感性更高，可扫描出最小为0.5cm的囊性结构，因此有助于肿瘤等疾病的鉴别诊断，但由于存在辐射等缺点，在儿童患者的应用受到一定的限制。目前，MRI是最为敏感和安全的方法，可用于检测肝肾囊性改病变，但费用较高且较费时。因此，鉴于B超易操作、无创、廉价、有效等特点，目前仍属首选的检查手段。

3.诊断及鉴别诊断

早期诊断能够为患儿及时提供预防性的治疗措施，具有重要的意义。目前尚无ARPKD的确诊标准，但Zerres等学者提出的诊断标准，经过一定的修改后，已经被广泛应用。具体如下：

具有ARPKD的典型B超表现，包括：(1)增大的、强回声的、伴皮髓质分界不清的肾脏。(2) 1条或多条一下内容：a.患儿父母大于40岁时，B超未发现肾囊肿；b.临床、或实验室检查、或影像学检查发现肝纤维化的证据；c.肝脏病理提示存在特征性胆管板异常；d.同一家族的同胞中有通过病理检查确诊的ARPKD患者；e.父母近亲婚配提示为常染色体隐性遗传。

如果患儿未能够通过上述诊断标准，而又存在高度可疑的情况，可考虑肾脏病理检查。此外，随着精准医学时代的到来，基因检测已经成为重要的临床诊断手段之一，因此，在ADPKD的诊断中，PKHD1的基因检测报告可作为重要的辅助检测手段之一，开展该基因的检测对于产前诊断及优生优育具有重要的临床指导意义。

该疾病应与ADPKD进行鉴别。ADPKD呈常染色体显性遗传，PKDI和PKD2是常见的致病基因。少部分ADPKD患者会在儿童期出现症状，表现为血尿、尿路感染等，肾功能衰竭在少儿期少见。ADPKD患者双肾虽增大，但轮廓常不规则，形态和大小多样的囊肿可分布于皮质及髓质。ADPKD的肝囊肿常孤立分散于肝实质，而不是集中于门脉系统。此外，ARPKD的确诊还应注意结合家族史、肾脏囊性病变特点、分布以及肾外症状，注意与其他囊性肾病相鉴别，如肾髓质囊性病、多房性肾囊性变、家族性双侧囊性肾发育异常、单纯性肾囊肿和肾盂周围囊肿等。

4.治疗预后

目前ARPKD尚无特效的治疗方案，主要采取对症治疗措施。如新生儿期ARPKD出现肺功能不全时，可行机械通气治疗。若肿大的肾脏影响膈肌的呼吸运动，可考虑单侧或双侧肾脏切除，同时行血液净化进行肾脏替代治疗。患儿若出现肾功能不全，建议密切监测，防治严重并发症的发生，因为大部分ARPKD的患儿因尿液浓缩功能障碍，可出现多尿，对于具有该表现的患儿可考虑给予噻嗪类利尿剂减轻远端肾小管对水和电解质的排泄，必要时给予碳酸氢钠溶液纠正代谢性酸中毒。高血压作为常见的并发症，治疗难度较大，往往需要多种降压药联合使用，可考虑给予ACEI或ARB治疗，但应监测该类药物的副反应，有研究报道它们可导致PKD患儿出现肾小管发育障碍、急性肾损伤等，此外，还有研究发现钙离子拮抗剂可促进囊肿的增生，应慎用。尿路感染也是ARPKD常见的并发症之一，应积极给予抗感染治疗，必要时行排泄性尿路造影等检查排除膀胱输尿管反流。如果患儿肾功能恶化至终末期肾病，则应积极考虑肾脏替代治疗及肾脏移植。治疗过程中，还应不断监测患儿的营养状况，尽力满足患儿生长发育对营养的需求。此外，随着肾脏替代治疗的运用，患儿的生存率已大幅提高，因此，肝脏病变的管理成了较突出的临床问题，故应积极应对一系列的并发症，如肝脏肿大、食管静脉曲张引起的大出血、贫血、白细胞减少、脾功能亢进导致的血小板减少和细菌性胆管炎等，必要时可开展肝肾联合移植。

目前，ARPKD患儿的预后已得到较大改善，有研究报道，3个月、1年、10年和15年的生存率分别为86%，79%，51%和46%。早期诊断，积极干预和密切检测对于提高儿童ARPKD的生存率至关重要。