光动力在日光性角化病（AK）中的应用

日光性角化病（Actinic Keratosis, AK）是日光长期曝晒损伤皮肤所引起的一种常见的癌前期损害，有时可发展成鳞状细胞癌。由于AK皮疹多见于面、耳、手背和前臂等暴露部位，传统手术治疗侵袭性较大，术后遗留疤痕，影响患者美观，因此临床需要一种既能杀灭肿瘤细胞又能尽量减少正常组织损伤的新方法。ALA-PDT因其对肿瘤组织具有较好的选择性、无明显痛苦、创伤小、不受皮损数目和部位的限制以及可重复治疗等特点，已作为一种新兴肿瘤治疗手段倍受关注。

一、AK的发病

光化性角化病（Actinic keratosis，AK）是西方国家皮肤病医生最常治疗的疾病之一，欧洲、美国及澳大利亚的研究显示，AK 的患病率达 4.5%～60%。我国由于气候、生活习惯的原因，AK发病较少。2016年发表于Br J Dermatol的一篇研究表明，在2008～2012 年间，就诊于北京大学第一医院、皮肤科的患者总临床 AK 患病率为 0.52%，每年患病率位于0.30%～1.20%之间，且呈上升趋势。(ref: Zhao Y, et al, Br J Dermatol. 2016;174(5):1005-10.)

AK发病与长期紫外线照射有很大关系，长期紫外线照射可导致角质形成细胞DNA变异，导致异形细胞增殖和浸润。目前认为AK为鳞状细胞癌（SCC）的前驱皮损，是介于正常皮肤和SCC间的一个病谱性疾病。约10%AK患者的皮损可在10年内进展为SCC，60% SCC患者来源于AK。 (ref: 刘清, 江娜, 张尔婷, 朱慧兰. 国际皮肤性病学杂志 , 2016 , 42 (5): 401-4.)

二、AK的治疗现状

目前AK治疗方案的制定主要考虑皮损的分布。按照AK皮损的分布，可分为孤立性AK和多发性AK，孤立性AK多采用针对皮损的治疗方法，如冷冻、刮除术、手术、光动力治疗、外用药物等，而多发性AK多采用针对局部区域的治疗方法，如光动力治疗、外用药物、化学剥脱、系统维A类药物等。光动力疗法既能针对单个皮损，也能针对局部病灶区域。(ref：2017 英国皮肤科医师协会指南：光线性角化病患者的管理)

三、光动力疗法在AK中的临床应用

光动力疗法治疗AK是其在欧美国家的法定适应症，指南地位高，在中国、欧洲指南中均为循证医学证据Ⅰ级，A类推荐。

一项美国学者开展的ALA-PDT治疗头面部AK的临床Ⅳ期研究，共包含968个头面部AK皮损。每个患者治疗6-12处皮损，所有治疗的皮损均为1~2级。患者接受1~2次PDT治疗（基线和2个月后），并随访12个月。结果显示，1~2次PDT治疗后，总体皮损清除率达86%。(E.H. Tschen, D.S. Wong, D.M. Pariser, et al, Br J Dermatol. 2006;155(6):1262-9.)

光动力 vs. 冷冻：一项包含641例患者的meta分析显示，对比PDT和其他方式治疗AK的疗效，结果显示：PDT较冷冻疗效高14%，且PDT较冷冻美容效果更好，治疗后美容效果为优秀和良好的患者远多于冷冻治疗。(Gayatri Patel, et al, JAMA Dermatol. 2014;150(12):1281-8)

光动力 vs. 外用药物：一项患者自身对照研究对比了PDT和咪喹莫特治疗AK的疗效，纳入30例患者，共计256处AK皮损。皮损随机接受ALA-PDT（n=133，2次治疗，间隔15日）或5%咪喹莫特（n=123, 每周3日，1日1次，持续4周）治疗，结果显示：二者疗效相似，但ALA-PDT较咪喹莫特起效更快，治疗1个月时，光动力已经达到70.16%的治愈率，远远高于咪喹莫特的18%；此外光动力对较厚皮损疗效更好，对Ⅱ级皮损（中等厚度，肉眼可见，易触摸感知），光动力的治愈率为57.89%，高于咪喹莫特的37.03%。（E Sotiriou, Z Apalla, F Maliamani,et al, JEADV. 2009;23(9):1061-5.）

此外，一项临床观察研究表明，ALA-PDT治疗AK，兼顾抗光老化作用。该研究纳入20例AK患者，行ALA-PDT治疗，共3～5次。随访半年后，18例患者完全缓解（90.0%），2例患者部分缓解（10.0%）；抗光老化评价方面：患者治疗前后平均色素评分降低 1.3±0.66（P ＜0.01）；平均皱纹评分降低0.9±0.55（P ＜0.01）。研究提示，光动力治疗AK疗效确切，抗光老化作用显著，值得临床应用。(布文博等，中国美容医学杂志, 2017,26 (1) :7-10)

四、光动力治疗AK病例报道

病例一：老年患者，面部大片褐色斑片、角化、脱屑，自觉瘙痒，结合组织病理检查结果确诊为日光性角化病。因皮疹分布较广、数目较多，且患者高龄耐受性稍差，单纯冷冻或激光治疗有一定难度，对外观有一定影响，故建议患者行光动力治疗。经过3次光动力治疗后皮损达到完全清除，仅遗留色素沉着。随访1年未见复发。(刘小峰，张斌，韩秀娟.实用皮肤病学杂志,2016, 9(2) 159-160.)

病例二：82岁男性，右下眼睑有一直径为1.5cm皮损，伴有鳞屑，活检确诊为AK。

患者采用MAL-PDT治疗，局部外敷3h。治疗前丁卡因滴眼剂麻醉后放入不透光的保护罩。皮损局部麻醉后，采用634nm LED光源照射。治疗2次，间隔2周。2次后皮损大部分消退，外用5%咪喹莫特4周无效，剩余皮损采用刮除术去除，活检提示完全缓解。(Toledo-Alberola F, et al, Actas Dermosifiliogr. 2012;103(10)938-939)

五、光动力疗法治疗AK的操作流程

ALA-PDT治疗AK的共识推荐方案如下：

1.

预处理：较肥厚的皮损治疗前需要对皮损进行预处理，以破坏皮肤屏障、增加ALA的渗透和吸收，有利于更多ALA转化成PpIX。推荐：微针、点阵激光、胶布反复黏贴、刮勺刮除；

2.

3.

封包：新鲜配制20%ALA乳膏或溶液敷于皮损及其周边1 cm范围，避光封包3～6 h；

4.

5.

630nm红光照射：能量密度100～150 J/cm?， 功率密度60～120 mW/cm?，对于区域性多发病变推荐LED光源照光；

6.

7.

疗程：每1-2周治疗1次，可重复治疗，共计治疗次数一般不超过6次。

8.

（ref: 中华医学会皮肤性病学分会光动力治疗研究中心. 中华皮肤科杂志, 2015, 48(10): 675-8）